Квантово-хімічна оцінка антиоксидантної активності похідних 6-(4-R-5-меркапто-4-2,4(1H,3H)-діонів : термохімія

Abstract

Окиснювальний стрес є ключовою ланкою патогенезу багатьох захворювань, а брак безпечних і водночас ефективних низькомолекулярних антиоксидантів стимулює пошук нових хімічних платформ із передбачуваними механізмами дії. Метою роботи була квантово-хімічна оцінка антиоксидантного потенціалу ряду 6-(4-R-5-меркапто-4H-1,2,4-триазол-3-іл)-піримідин-2,4(1H,3H)-діонів порівняно з аскорбіновою кислотою. Обчислення виконано в квантово-хімічній програмі ORCA із використанням методу теорії функціоналу густини (DFT, Density Functional Theory). Оцінювали BDE(X–H), адіабатичні IP/EA, а також ΔG/ΔH для механізмів HAT, SET-PT і SPLET, використовуючи термодинамічні цикли з урахуванням G(H+, MeOH) та G(e−, MeOH). Одержані результати демонструють, що для сполук BDE(N–H) ≈ 106‒107 ккал·моль⁻¹, тобто пряма передача атома гідрогена (HAT) є термодинамічно невигідною щодо DPPH•. Натомість у метанолі, де солватація стабілізує заряджені проміжні частинки, домінують електронні маршрути ‒ первинний перенос електрона з утворенням радикал-катіона сполуки та подальший протонний крок (SET-PT). Усі сполуки мають близькі IP ~6,8–7,0 еВ, це додатково вказує, що їх антирадикальна здатність у спиртовому середовищі визначатиметься насамперед електронодонорними властивостями (зменшенням ефективного бар’єра для окиснення) і кислотністю активного сайту (зменшенням PDE), а не зменшенням BDE(N–H). Таким чином, механістичний контраст між сполуками і аскорбіновою кислотою полягає в тому, що сполуки реалізують переважно electron-first сценарій (SET-PT) із мінімальним внеском HAT, тоді як аскорбінова кислота має H-first або SPLET-канали. Oxidative stress is a key element in the pathogenesis of many diseases, and the lack of safe yet effective lowmolecular- weight antioxidants stimulates the search for new chemical platforms with predictable mechanisms of action. The aim of this work was a quantum-chemical assessment of the antioxidant potential of a series of 6-(4-R-5-mercapto-4H-1,2,4-triazol-3-yl)pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones in comparison with ascorbic acid. Calculations were performed using the ORCA quantum-chemical program with the density functional theory method (DFT, Density Functional Theory). BDE(X–H), adiabatic IP/EA, as well as ΔG/ΔH for the HAT, SET-PT and SPLET mechanisms were evaluated using thermodynamic cycles that take into account G(H⁺, MeOH) and G(e⁻, MeOH). The obtained results show that for the compounds BDE(N–H) ≈ 106–107 kcal·mol⁻¹, i.e. direct hydrogen atom transfer (HAT) is thermodynamically unfavorable towards DPPH•. In contrast, in methanol, where solvation stabilizes charged intermediates, electron-transfer routes dominate: a primary electron transfer leading to the formation of a radical cation of the compound, followed by a proton transfer step (SET-PT). All compounds exhibit similar IP values of ~6.8–7.0 eV, which additionally indicates that their antiradical capacity in alcoholic medium is determined mainly by their electron-donating properties (lowering the effective barrier to oxidation) and the acidity of the active site (decrease of PDE), rather than by a decrease in BDE(N–H). Thus, the mechanistic contrast between the compounds and ascorbic acid lies in the fact that the compounds predominantly follow an electron-first scenario (SET-PT) with a minimal contribution from HAT, whereas ascorbic acid operates via H-first or SPLET channels. In summary, the proposed in silico strategy makes it possible to differentiate the contributions of competing radical-quenching mechanisms in alcoholic medium, identify key thermodynamic descriptors of activity (IP, PDE, BDE), and formulate clear guidelines for the further design of derivatives with an improved antioxidant profile. The proposed protocol may serve as a basis for the targeted optimization of compound series and for the prioritization of molecules before extended in vitro/in vivo testing.