Дизайн, синтез S-похідних ((1,2,4-триазол(1,3,4-оксадіазол)-3(2)-іл)метил)тіопіримідинів перспективних хіміотерапевтичних засобів

Abstract

Дисертаційна робота є комплексним прикладним дослідженням, спрямованим на створення нових біологічно активних молекул шляхом поєднання у межах однієї структури фармакофорних гетероциклічних фрагментів 1,2,4- триазолу, 1,3,4-оксадіазолу та піримідину з подальшою S-функціоналізацією. Актуальність теми зумовлена потребою у нових сполуках для хіміотерапії на тлі зростання резистентності до наявних препаратів, необхідності пошуку молекул із альтернативними механізмами дії, а також прагненням до раннього прогнозування фізико-хімічних параметрів, що визначають проникність, розчинність і токсикологічні ризики. Метою дисертаційної роботи є розробка наукових засад раціонального дизайну, синтезу та комплексного фармаколого-токсикологічного і фармацевтично-технологічного дослідження S-похідних ((1,2,4-триазол(1,3,4- оксадіазол)-3(2)-іл)метил)тіопіримідинів для обґрунтування їх широкого, в тому числі хіміотерапевтичного, потенціалу, встановлення закономірностей «структура – властивість – біологічна дія» та формування доказової бази для подальшого фармацевтичного розвитку на шляху створення потенційного оригінального лікарського засобу. The dissertation is a comprehensive applied study aimed at creating new biologically active molecules by combining within a single structure the pharmacophoric heterocyclic fragments of 1,2,4-triazole, 1,3,4-oxadiazole, and thiopyrimidine followed by S-functionalization. The relevance of the topic is driven by the need for new chemotherapeutic compounds in the context of increasing resistance to existing drugs, the necessity to discover molecules with alternative mechanisms of action, and the intention to enable early prediction of physicochemical parameters that determine permeability, solubility, and toxicological risks. The aim of the dissertation is to develop the scientific basis for the rational design, synthesis, and comprehensive pharmacological-toxicological and pharmaceuticaltechnological investigation of S-derivatives of ((1,2,4-triazole(1,3,4-oxadiazole)-3(2)- yl)methyl)thiopyrimidines in order to substantiate their broad, including chemotherapeutic, potential, establish the «structure-property-biological activity» relationships, and form an evidence base for further pharmaceutical development toward the creation of a potential original medicinal product. The synthetic part of the dissertation included the preparation of a series of S-alkyl and S-acyl derivatives based on the mercapto group of the thiopyrimidine fragment using nucleophilic substitution reactions (SN2 type) in the presence of alkalis or mild bases. Reaction conditions in polar solvents (ethanol, DMF, etc.), temperature regimes, reagent ratios, and reaction times were optimized, ensuring robustness of laboratory procedures and stable yields. The S-functionalization strategy was considered as a tool for fine-tuning lipophilicity, donor–acceptor properties, and hydrogen-bonding capacity without disrupting the core heterocyclic scaffold.