Searching for antioxidants and antihypoxants among 1,2,4-triazole-3-thione derivatives as promising agents for the correction of pathological conditions induced by military hostilities

Abstract

Introduction. A comprehensive study aimed at the search for promising antioxidants and antihypoxants among 1,2,4-triazole-3-thione derivatives for the pharmacological correction of pathological conditions arising as a result of combat actions. The objective was to combine modern methods of computer-based prediction of toxicity and ADME parameters with experimental evaluation of antihypoxic activity in order to determine the most effective and safe candidate compounds for further preclinical and clinical trials. Materials and Methods. The objects of the study were 11 previously synthesized derivatives of 5-(2,4-, 3,4- dimethoxyphenyl)-3H-1,2,4-triazole-3-thiones [19], for which at the in silico stage acute toxicity (LD₅₀, after oral administration to rats) was predicted using TEST 5.1.2.0 software [21], as well as indices of antioxidant activity were determined [14, 19]. For the discussed series of compounds, pharmacotechnological and pharmacokinetic characteristics (solubility, bioavailability, blood–brain barrier permeability, interaction with CYP isoenzymes) were assessed using SwissADME [22]. The experimental part included the study of antihypoxic action in the model of hypoxia with hypercapnia in a closed space on white Wistar rats [23]. Animals received the tested substances at a dose of 100 mg/kg (1/10 of the predicted LD₅₀ value); armadin was used as the reference drug [24]. Мета. Комплексне дослідження спрямоване на пошук перспективних антиоксидантів та антигіпоксантів серед похідних 1,2,4-тріазол-3-тіонів для фармакологічної корекції патологічних станів, що виникають унаслідок бойових дій. Мета - поєднання сучасних методів комп’ютерного прогнозування токсичності та ADME-параметрів з експериментальним оцінюванням антигіпоксичної активності для визначення найбільш ефективних та безпечних сполук-кандидатів для проведення подальших доклінічних і клінічних випробувань Матеріали і методи. Об’єктами дослідження стали 11 синтезованих раніше похідних 5-(2,4-, 3,4- диметоксифеніл)-3H-1,2,4-тріазол-3-тіонів [19], для яких на етапі in silico прогнозовано гостру токсичність (LD₅₀, при оральному введенні щурам) за допомогою програмного забезпечення TEST 5.1.2.0 [21], а також визначено показники антиоксидантної дії [14, 19]. Для обговорюваного ряду сполук, за допомогою SwissADME [22], проведено оцінку фармако-технологічних та фармакокінетичних характеристик (розчинність, біодоступність, проникність через ГЕБ, взаємодію з CYP-ізоферментами). Експериментальна частина містить вивчення антигіпоксичної дії на моделі гіпоксії з гіперкапнією у замкненому просторі на білих щурах лінії Вістар [23]. Тварини отримували досліджувані речовини у дозі 100 мг/кг (1/10 від прогностичного значення LD50); як референтний препарат застосовували армадин [24].