Пошук антиоксидантних та антигіпоксичних агентів на основі синтезу, вивчення фізико-хімічних та біологічних властивостей 3,5-біс(5-меркапто-4-R-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)фенолу

Abstract

Представлена дисертаційна робота суттєво доповнює сучасні напрями медичної та фармацевтичної хімії, будучи присвяченою розробці й вивченню нових біологічно активних сполук, здатних проявляти виражену антиоксидантну та антигіпоксичну дію. В роботі представлено результати синтезу, вивчення фізико-хімічних параметрів, комп’ютерного прогнозування фармакокінетичних характеристик in silico, розрахунку показників гострої токсичності in silico та її вивченню в умовах in vivo, а також експериментального дослідження антиоксидантної та антигіпоксичної активності ряду 3,5-біс(5-меркапто-4-R-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)фенолів та їх структурних аналогів. Отримані дані дозволяють розглядати досліджувані сполуки як перспективні субстанції для подальшої розробки лікарських засобів антиоксидантної та антигіпоксичної дії. Проведений аналіз літературних джерел показав, що незважаючи на значний прогрес у створенні антиоксидантних та антигіпоксантних БАР та АФІ різної хімічної природи, існує суттєва потреба у нових сполуках з покращеним профілем безпеки, прогнозованими фармакокінетичними властивостями та багатонаправленою біологічною дією. Особливий інтерес викликають 1,2,4-тріазоловмісні молекули, здатні поєднувати у своїй структурі фармакофорні фрагменти, що відповідають за антиоксидантну дію (фенольний фрагмент, сульфгідрильні групи) та потенційну антигіпоксичну активність (гетероциклічні системи з ліпофільними елементами в їх складі). У цьому контексті 3,5-біс(5-меркапто-4-R-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)фенол та його тіопохідні розглядаються як перспективна платформа для створення нових високоактивних АФІ. У дисертаційній роботі встановлено взаємозв’язок між природою замісника при N4 атомі 1,2,4-тріазольного циклу, ступенем модифікації меркаптогруп, типом функціональних груп у бічних ланцюгах та вираженістю антиоксидантної та антигіпоксичної дії. The presented dissertation work significantly complements modern trends in medicinal and pharmaceutical chemistry, being dedicated to the development and study of new biologically active compounds capable of exhibiting pronounced antioxidant and antihypoxic effects. The paper presents the results of synthesis, study of physicochemical parameters, in silico computer prediction of pharmacokinetic characteristics, in silico calculation of acute toxicity indicators and its in vivo study, as well as an experimental study of the antioxidant and antihypoxic activity of a series of 3,5-bis(5-mercapto-4-R-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenols and their structural analogs. The obtained data allow considering the studied compounds as promising substances for the further development of antioxidant and antihypoxic drugs. The analysis of literature sources showed that despite significant progress in creating antioxidant and antihypoxic BAC (biologically active compounds) and APIs (active pharmaceutical ingredients) of various chemical natures, there is a substantial need for new compounds with an improved safety profile, predicted pharmacokinetic properties, and multidirectional biological action. Of particular interest are 1,2,4-triazole-containing molecules capable of combining pharmacophore fragments responsible for antioxidant action (phenolic fragment, sulfhydryl groups) and potential antihypoxic activity (heterocyclic systems with lipophilic elements in their composition) within their structure. In this context, 3,5-bis(5-mercapto-4-R-4H-1,2,4-triazol-3-yl)phenol and its thio-derivatives are considered a promising platform for creating new highly active APIs. The dissertation establishes the relationship between the nature of the substituent at the N4 atom of the 1,2,4-triazole ring, the degree of modification of mercapto groups, the type of functional groups in the side chains, and the intensity of the antioxidant and antihypoxic effects.