Доклінічні та клінічні випробування біодеградувальних магнієвих сплавів системи MG-ND-ZR

Abstract

Анотація. Біодеградувальні магнієві сплави дозволяють уникнути повторного хірургічного втручання для видалення імплантату, однак комплексна валідація сплавів системи Mg–Nd–Zr із мікролегуванням сріблом від доклінічного до клінічного етапу залишається недостатньою. Метою дослідження є оцінка системної токсичності, остеорепаративних властивостей та клінічної ефективності біодеградувального сплаву доклінічними та клінічними випробуваннями. Системну токсичність оцінювали за тестом «відкритого поля» на щурах (дослідна група n=14, контрольна n=6; термін спостереження 6 місяців). Регенерацію кісткової тканини досліджували на моделі перелому стегнової кістки кроликів (Mg–Nd–Zr проти нержавіючої сталі 12Х18Н10Т (AISI 321); спостереження від 2 тижнів до 6 місяців) та на моделі інтрамедулярного остеосинтезу перелому стегнової кістки щурів із використанням стрижнів зі сплаву Mg– Nd–Zr, легованого сріблом (n=48; імуногістохімія з маркерами Кі-67, CD3, CD20; терміни 7, 14, 30 та 120 діб). Клінічні випробування охоплювали 15 пацієнтів із переломами медіальної кісточки, яким виконано остеосинтез малеолярними гвинтами діаметром 3,5 мм зі сплаву Mg–Nd–Zr, та зіставну групу порівняння з 15 пацієнтів із титановими гвинтами. Рентгенологічні, лабораторні та функціональні показники моніторували протягом 25 тижнів. Тест «відкритого поля» не виявив системної токсичності: транзиторне зниження рухової активності на 60,6% на 2-гу добу після операції зумовлене операційною травмою; показники не відрізнялися статистично значуще від контролю вже після 1-го місяця спостереження (p>0,05). Морфологічний аналіз засвідчив збереження мікросудинної мережі та фізіологічний перебіг остеорепарації під час використання імплантатів зі сплаву Mg–Nd–Zr, водночас імплантати з нержавіючої сталі спричиняли порушення мікроциркуляції та інкапсуляцію сполучною тканиною. Імплантати з легованого сріблом сплаву забезпечували безпосередній контакт кістки з поверхнею матеріалу без фіброзного прошарку та формування зрілої пластинчастої кісткової тканини на 120-ту добу. За результатами клінічних випробувань, резорбція гвинта розпочиналася на 8-му тижні синхронно з формуванням кісткового регенерату, а повне ремоделювання кісткової тканини відбувалося в терміни 16–24 тижні. Транзиторна підшкірна (2–4 доба) та внутрішньокісткова (1–8 тиждень) емфізема резорбувалася самостійно без патологічних наслідків. Показники біохімічного аналізу крові та коагулограми статистично значущо не відрізнялися від групи порівняння. Отже, сплав Mg–Nd–Zr продемонстрував біологічну безпеку, остеорепаративні властивості, що перевищують показники нержавіючої сталі, та клінічну ефективність із синхронною резорбцією імплантату і заміщенням кістковою тканиною, що обґрунтовує його перспективність для остеосинтезу переломів без необхідності повторного хірургічного втручання. Annotation. Biodegradable magnesium alloys offer the potential to eliminate revision surgery for implant removal; however, comprehensive preclinical-to-clinical validation of Mg–Nd–Zr alloys with silver microalloying remains lacking. This study aimed to evaluate the systemic toxicity, osteoreparative performance, and clinical efficacy of a biodegradable alloy through sequential preclinical and clinical trials. Systemic toxicity was assessed using the open-field test in rats (experimental group n=14, control n=6; 6-month follow-up). Bone regeneration was evaluated in a rabbit femoral fracture model (Mg–Nd–Zr vs. AISI 321 stainless steel; observation at 2 weeks to 6 months) and in a rat femoral fracture model with intramedullary fixation using Ag-alloyed Mg–Nd–Zr rods (n=48; immunohistochemistry with Ki-67, CD3, CD20; timepoints 7, 14, 30, and 120 days). Clinical trials enrolled 15 patients with medial malleolar fractures treated with 3.5 mm Mg–Nd–Zr malleolar screws versus a matched control group of 15 patients with titanium screws. Radiographic, laboratory, and functional outcomes were monitored for 25 weeks. The open-field test revealed no systemic toxicity: the transient decrease in locomotor activity (60.6%) on postoperative day 2 was attributable to surgical trauma, and values no longer differed significantly from control as early as month 1 of observation (p>0.05). Morphological analysis demonstrated preserved microvasculature and physiological bone regeneration with Mg–Nd–Zr implants, whereas stainless steel caused microcirculatory disruption and connective tissue encapsulation. Silver-alloyed implants showed direct bone-to-implant contact without fibrous interlayer and mature lamellar bone by day 120. In clinical trials, screw resorption began at week 8, synchronous with callus formation, and complete bone remodeling occurred by weeks 16–24. Transient subcutaneous (days 2–4) and intraosseous (weeks 1–8) emphysema resolved spontaneously. Blood biochemistry and coagulation parameters showed no significant differences from the titanium group. The Mg–Nd–Zr alloy demonstrated biological safety, favorable osteoreparative performance superior to stainless steel, and clinical efficacy with synchronized implant resorption and bone replacement, supporting its potential for fracture fixation without revision surgery.