Phenotypic shift of adenocarcinoma to squamous cell carcinoma of the rectum after neoadjuvant chemoradiotherapy with detection of HPV16: A clinical case

Abstract

Adenosquamous carcinoma and pure squamous cell carcinoma (SCC) of the rectum are extremely rare malignancies, accounting for approximately 0.15% of all colorectal cancers. Increasing attention has been paid to tumor phenotypic plasticity in the context of intensive anticancer therapy. We report the case of a 45-year-old patient with locally advanced rectal adenocarcinoma (cT4bN2M0) who underwent total neoadjuvant therapy consisting of XELOX chemotherapy combined with pelvic radiotherapy. Baseline biopsy samples from multiple tumor areas showed moderately differentiated adenocarcinoma with an intestinal immunophenotype. After treatment, the resected tumor showed complete loss of intestinal differentiation markers (CK20, CDX2) and the emergence of a squamous immunophenotype with positive expression of p40 and p63. Histologically, the tumor was composed exclusively of poorly differentiated SCC. PCR analysis detected HPV16 DNA in the SCC component. Strong, diffuse p16INK4a expression was observed in both the primary adenocarcinoma and the post-treatment tumor. These findings indicate a marked therapy-associated phenotypic shift in tumor differentiation. However, the underlying biological mechanism remains uncertain. Possible explanations include therapy-associated tumor plasticity, clonal selection of a pre-existing squamous subclone, or an initially unrecognized mixed tumor phenotype. This case highlights the importance of careful pathological reassessment after neoadjuvant therapy in rectal cancer and illustrates the complexity of interpreting phenotypic changes in treated tumors. The potential role of HPV in such processes remains hypothetical and requires further investigation. Аденосквамозний рак та істинно плоскоклітинний рак прямої кишки є надзвичайно рідкісними злоякісними новоутвореннями, що становлять приблизно 0,15% усіх випадків колоректального раку. У поодиноких випадках неоад’ювантна хіміопроменева терапія може супроводжуватися істотними змінами в диференціюванні пухлинних клітин, однак біологічні механізми таких змін з’ясовані недостатньо. У повідомленні наведено випадок місцево поширеної аденокарциноми прямої кишки (cT4bN2M0) у жінки, яка отримала тотальну неоад’ювантну терапію, що включала хіміотерапію за схемою XELOX у поєднанні з променевою терапією малого таза. Первинні біопсійні зразки, отримані з кількох ділянок пухлини, підтвердили наявність помірно диференційованої аденокарциноми з типовим кишковим імунофенотипом. Після лікування в резектованій пухлині відзначено повну втрату маркерів CK20, CDX2 та появу плоскоклітинного імунофенотипу з позитивною експресією p40 і p63. Гістологічно пухлина була представлена виключно низькодиференційованою плоскоклітинною карциномою. За результатами ПЛР-аналізу в плоскоклітинному компоненті пухлини виявлено ДНК вірусу папіломи людини 16-го типу (ВПЛ16). Виражена дифузна експресія p16INK4a спостерігалась як у первинній аденокарциномі, так і в пухлині після лікування. Отримані результати свідчать про виражений асоційований з терапією фенотиповий зсув у диференціації пухлини. Водночас точний біологічний механізм цього явища залишається невизначеним. Серед можливих пояснень розглядаються індукована терапією пухлинна пластичність, клональна селекція раніше існуючого плоскоклітинного субклону або первинно нерозпізнаний змішаний пухлинний фенотип. Представлений випадок підкреслює важливість ретельної патоморфологічної повторної оцінки пухлин після неоад’ювантної терапії при раку прямої кишки та демонструє складність інтерпретації фенотипових змін у пухлинах після лікування. Потенційна роль ВПЛ в таких процесах залишається гіпотетичною і потребує подальших досліджень.