Synthesis and modification of 2-[8-R1-9-R2-10-R3-3-R-2-оxo-2H-[1,2,4]triazino[2,3-с]quinazoline-6-yl)thio] acetic acids aimed at searching effective substances with the antibacterial and antifungal activity

Abstract

In the present paper 50 new derivatives of 2-[8-R1-9-R2-10-R3-3-R-2-оxo-2Н-[1,2,4]triazino[2,3-с] quinazoline-6-yl)thio]acetic acids have been described. It has been shown that alkylation of potassium 8-R1-9-R2-10-R3-3-R-2-oxo-2Н-[1,2,4]triazino[2,3-с]quinazolin-6-thiolates by chloracetic acid, chlor-acetamide, N-R4-chloracetamides and chloracetonitrile yield the corresponding 2-[8-R1-9-R2-10-R3- 3-R-2-оxo-2Н-[1,2,4]triazino[2,3-с]quinazoline-6-yl)thio]acetic acids, their amides and nitriles. For the corresponding acids and nitriles the alternative synthetic approaches have been developed. Limitations of synthetic approaches concerning the synthesis of the target compounds have been also discussed. Thus, it has been shown that amides of 2-[8-R1-9-R2-10-R3-3-R-2-оxo-2Н-[1,2,4]triazino[2,3-с] quinazoline-6-yl)thio]acetic acids derivatives can not be prepared by amonolysis of the corresponding ester due to the low reactivity of the compounds mentioned. It has been also stated that the synthesis of nitriles via dehydration of proper amides with phosphorous-oxychloride in dichlormethane was not successful in all cases. This fact was caused by low yields and problems with isolation of the target compounds from the reaction mixture. The structures of the compounds synthesized have been con-firmed by 1H, 13C NMR, LC–MS analysis. The compounds synthesized have been tested for the anti-microbial and antifungal activity using standard test cultures: Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 and Candida albicans ATCC 885-653. It has been shown that the compounds synthesized exhibit a high antimicrobial activity against St. aureus (compounds 3.3-3.6, 4.3-4.6, 4.7, 4.8, 4.13-4.16; MIC 12.5-25 μg/ml) and C. albicans (com-pounds 4.13, 4.14; MIC 12.5 μg/ml). The “structure-activity” relationship has been discussed. В представленій роботі описано синтез 50 нових похідних 2-[8-R1-9-R2-10-R3-3-R-2-оксо-2Н- [1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-6-іл)тіо]оцтових кислот. Показано, що алкілування калій 8-R1- 9-R2-10-R3-3-R-2-оксо-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-6-тіолатів хлороцтовою кислотою, хлорацетамідом, N-R4-хлорацетамідами та хлорацетонітрилом веде до утворення відповід¬них 2-[8-R1-9-R2-10-R3-3-R-2-оксо-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-схіназолін-6-іл)тіо]оцтових кислот, їх амідів та нітрилів. Для відповідних кислот та нітрилів були опрацьовані альтернативні синтетичні підходи. Також були обговорені обмеження у синтезі цільових сполук. Так, було показано, що аміди 2-[8-R1-9-R2-10-R3-3-R-2-оксо-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-6-ілl)тіо]оцтових кислот не можуть бути одержані амонолізом відповідних естерів внаслідок низької реакційної здатності останніх. Заявлено, що синтез нітрилів дегідратацією відповідних амідів хлорокисом фосфору у дихлорометані був успішним не в усіх випадках. Зазначений факт обумовлено вкрай низькими виходами цільових сполук, що пов’язано зі значними проблемами при їх виділенні з реакційної суміші. Структуру синтезованих сполук було визначено за допомогою комплексу сучасних фізико-хімічних методів (1H, 13C NMR, LC-MS-спектрами). Синтезовані сполуки були випробувані на антимікробну та протигрибкову дію з використанням стандартних тест-культур: Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 та Candida albicans ATCC 885-653. Показано, що сполуки 3.3-3.6, 4.3-4.6, 4.7, 4.8, 4.13-4.16 проявляють виражену активність по відношенню до St. aureus (MIC 12,5-25 μg/ml), а сполуки 4.13, 4.14 також по відношенню до C. albicans (MIC 12,5 μg/ml). В рамках статті обговорено взаємозв’язок «структура-біологічна дія». В представленной работе описан синтез 50 новых производных 2-[8-R1-9-R2-10-R3-3-R-2-оксо- 2Н-[1,2,4]триазино[2,3-с]хиназолин-6-ил)тио]уксусных кислот. Показано, что алкилирование калий 8-R1-9-R2-10-R3-3-R-2-оксо-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-с]хиназолин-6-тиолатов хлоруксусной кислотой, хлорацетамидом, N-R4-хлорацетамидами и хлорацетонитрилом приводит к образованию соответствующих 2-[8-R1-9-R2-10-R3-3-R-2-оксо-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-с]хиназолин- 6-ил)тио]уксусных кислот, их амидов и нитрилов. Для соответствующих кислот и нитрилов были разработаны альтернативные синтетические подходы. Также были обговорены ограничения в синтезе целевых соединений. Так было показано, что амиды 2-[8-R1-9-R2-10- R3-3-R-2-оксо-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-с]хиназолин-6-ил)тио]уксусных кислот не могут быть получены амонолизом соответствующих эфиров ввиду низкой реакционной активности последних. Заявлено, что синтез нитрилов дегидратацией соответствующих амидов хлорокисью фосфора в дихлорметане был успешен не во всех случаях. Данный факт был обусловлен крайне низкими выходами целевых соединений вследствие значительных проблем при их выделении из реакционных смесей. Структура синтезированных соединений подтверждена с помощью современных физико-химических методов (1H, 13C NMR, LC-MS-спектры). Синтезированные соединения были исследованы на противомикробную и противогрибковую активность с использованием стандартных тест культур: Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 и Candida albicans ATCC 885-653. Показано, что соединения 3.3-3.6, 4.3-4.6, 4.7, 4.8, 4.13-4.16 проявляют вы¬раженную активность по отношению к St. aureus (MIC 12,5-25 μg/ml), а соединения 4.13, 4.14 также по отношению к C. albicans (MIC 12,5 μg/ml). Также в рамках статьи обсуждена взаимосвязь «структура-биологическое действие».