The structural optimization of [(2-R-quinazolin- 4-ylidene)hydrazono]carboxylic acids and esters – approach for creating a new class of compounds with the anticancer activity

Abstract

The strategies of the search of novel effective anticancer agents via optimization of [(2-R-quinazoline-4-ylydene) hydrazono]carboxylic acids and their esters are summarized in this article. To develop the most efficient synthetic approaches of initial substances the available information about chemical properties of [(2-R-quinazoline- 4-ylydene)hydrazono]carboxylic acids and their derivatives has been generalized and systematized. The basic approaches for optimization of the initial substances structure included variation of substituents in position 2, creation and removal of conformational constraints and introduction of substituents into the cyclisation products. It has been shown that (3H-quinazoline-4-ylydene)hydrazine easily interacts with α, β, γ-ketocarboxylic acids and their esters with formation of the corresponding hydrazonoderivatives. The given compounds are multicenter reagents, which are able to cyclize into the corresponding 3-R-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-2-ones. 3-R- 2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-2-ones are a class of electron-deficient heterocyclic systems and may be cleaved under the action of strong nuleophiles, in particular hydrazine, followed by formation of the corresponding 3-(2-aminophenyl)-6-R-1,2,4-triazine-5(2H)-ones or 3’-(2-aminophenyl)-3-R-spiro[pirazoline-5,6’(1’H)-1,2,4- tiazine]-5’(4’H)-ones. A comparative description of spectral characteristics of the compounds synthesized has also been presented. The highest anticancer activities have been shown by compounds 2c, 3b and 3c against leukemia cell lines CCRF-CEM (logGI50 = −6.10; 6.05; 5.81, respectively), compound 3b and 3c against breast cancer cell lines HS 578T (logGI50 = −5.83; -6.43, respectively). The results of SAR-analysis have been discussed and directions of further modification of the structures studied have been proposed. Узагальнені стратегії пошуку нових ефективних протиракових агентів, засновані на структурній оптимізації [(2-R-хіназолін-4-іліден)гідразоно]карбонових кислот та їх естерів. Для розробки найбільш ефективних синтетичних напрямків модифікації вихідних сполук проаналізовано та систематизовано наявний матеріал щодо хімічних властивостей [(2-R-хіназолін-4-іліден)гідразоно]карбонових кислот та їх похідних. Основні напрямки оптимізації структури вихідних сполук полягали у варіюванні замісників у положенні 2, накладанні та усуненні конформаційних обмежень та введенні замісників у продукти їх циклізації. Показано, що 3H-хіназолін-4-іліденгідразин легко взаємодіє з α, β, γ-кетокарбоновими кислотами та їх естерами з утворенням відповідних гідразонопохідних. Зазначені сполуки являють собою мультицентрові реагенти та здатні до циклізацій у відповідні 3-R-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-они. 3-R-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-они являють собою електронодефіцитну гетероциклічну систему та розщеплюються під дією сильних нуклеофілів, зокрема гідразину, з утворенням відповідних 3-(2-амінофеніл)-6-R-1,2,4-триазин-5(2H)-онів або 3’-(2-амінофеніл)-3-R-спіро[піразолін-5,6’(1’H)-1,2,4-триазин]-5’(4’H)-онів. Представлено порівняльний опис спектральних характеристик одержаних речовин. Найбільшу протиракову активність показали сполуки 2c, 3b та 3c по відношенню до клітин лейкемії лінії CCRF-CEM (logGI50 = −6.10; 6.05; 5.81 відповідно), сполуки 3b та 3c – раку молочної залози HS 578T (logGI50 = −5.83; -6.43 відповідно). Обговорені результати SAR-аналізу та запропоновані перспективні напрямки модифікації описаних сполук з метою створення високоефективних протиракових агентів. Обобщены стратегии поиска новых эффективных противораковых агентов, которые основаны на структурной оптимизации [(2-R-хиназолин-4-илиден)гидразоно]карбоновых кислот и их эфиров. Для разработки наиболее эффективных синтетических направлений модификации исходных веществ проанализирован и систематизирован имеющийся материал относительно химических свойств [(2-R-хиназолин-4-илиден)гидразоно]карбоновых кислот и их производных. Основные направления оптимизации структуры исходных веществ заключались в варьировании природы заместителя в положении 2, наложении и снятии конформационных ограничений и введении заместителей в продукты их циклизации. Показано, что 3H-хиназолин-4-илиден)гидразин легко взаимодействует с α, β, γ-кетокарбоновыми кислотами и их эфирами с образованием соответствующих гидразонопроизводных. Данные соединения представляют собой мультицентровые реагенты и способны циклизоваться в соответствующие 3-R-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолин-2-оны. 3-R-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолин-2-оны представляют собой электронодефицитные системы и расщепляются под действием сильных нуклеофилов, в частности гидразина, с образованием соответствующих 3-(2-аминофенил)-6-R-1,2,4-три- азин-5(2H)-онов или 3’-(2-аминофенил)-3-R-спиро[пиразолин-5,6’(1’H)-1,2,4-триазин]-5’(4’H)-онов. Представлено сравнительное описание спектральных характеристик полученных веществ. Наибольшую противораковую активность показали соединения 2c, 3b та 3c по отношению к клеткам лейкемии CCRF-CEM (logGI50 = −6.10; 6.05; 5.81 соответственно), соединения 3b и 3c – рака молочной железы HS 578T (logGI50 = −5.83; -6.43 соответственно). Обобщены результаты SAR-анализа и предложены перспективные направления модификации описанных соединений с целью создания высокоэффективных противораковых агентов .