Synthesis, structure and properties of 7’-((4-amino-5-thio-1,2,4- triazole-3-yl)methyl)theophylline derivatives

Abstract

The combination of derivatives of 1,2,4-triazole and theophylline creates fertile soil for biologically active substances. The use of these heterocyclic systems allows the use of simple chemical modification methods and available reagents. This determines the relevance of the chosen direction of scientific research. The aim of the work was to study synthesis methods and study the properties of heterocyclic systems containing theophylline and 1,2,4-triazole fragment in their structure, create a chemical variety that was interesting from a scientific point of view and was promising in the search for biologically active substances. Materials and methods. Theophylline was used as the starting material. Using alkylation reactions, hydrazinolysis, interaction with a carbon disulfide followed by heterocyclization with an excess of hydrazine hydrate, 7’-((4-amino-5-thio-1,2,4-triazole-3-yl)methyl) theophylline was obtained. The following stages of the chemical conversion included alkylation reactions with haloalkanes, the formation of azomethine compounds by reaction with aromatic aldehydes, and the reaction with aromatic carboxylic acid chlorides. The structure of the obtained compounds was confirmed by data of elemental analysis, 1H NMR spectroscopy and IR-spectrophotometry. The individuality of substances was established by using high performance liquid chromatography with diode-array and mass spectrometric detection. Results. S-alkylderivatives of 7’-((4-amino-5-thio-1,2,4-triazole-3-yl)methyl)-theophylline, Schiff bases and carboxamides were synthesized, their structure was proved, and physical properties were investigated. The synthesized compounds have been subjected to the in silico molecular docking study against the kinases of anaplastic lymphoma by using the 2XP2 ligand, lanosterol 14-α-demethylase by using the 3LD6 ligand, cyclooxygenase-2 by using the ligand 4Z0L which were downloaded from the protein data bank (PDB). Conclusions. Molecular docking has shown the ability of the synthesized compounds to influence the kinase activity of anaplastic lymphoma, cyclooxygenase-2 and lanosterol-14-α-demethylase. Поєднання похідних 1,2,4-тріазолу й теофіліну створює підґрунтя для одержання біологічно активних речовин. Застосування цих гетероциклічних систем дає змогу використовувати нескладні методи хімічної модифікації та доступні реагенти. Це зумовлює актуальність обраного напряму наукових пошуків. Мета роботи – дослідження методів синтезу та вивчення властивостей гетероциклічних систем, що містять у своїй структурі теофілін і 1,2,4-тріазольний фрагмент, створюють цікаве з наукового погляду хімічне різноманіття та є перспективними в галузі пошуку біологічно активних субстанцій. Матеріали та методи. Як вихідну речовину використали теофілін. За допомогою реакцій алкілування, гідразинолізу, взаємодією з карбон дисульфідом із наступною гетероциклізацією за участю надлишку гідразин гідрату отримали 7’-((4-аміно-5-тіо-1,2,4- тріазол-3-іл)метил)теофілін. Наступні стадії хімічного перетворення включали реакції алкілування галогеналканами, утворення азометинових сполук шляхом взаємодії з ароматичними альдегідами та реакції взаємодії з хлорангідридами ароматичних карбонових кислот. Структура одержаних сполук підтверджена даними елементного аналізу, 1Н ЯМР-спектроскопії та ІЧ-спектрофотометрії. Індивідуальність речовин встановлена за допомогою високоефективної рідинної хроматографії з діодно-матричною та мас-спектрометричною детекцією. Результати. Синтезували S-алкілпохідні 7’-((4-аміно-5-тіо-1,2,4-тріазол-3-іл)метил)теофіліну, основи Шиффа та карбоксаміди, довели їхню будову та дослідили фізичні властивості. Синтезовані сполуки піддали докінговим дослідженням in silico для визначення можливого впливу на кіназу анапластичної лімфоми з використанням ліганда 2XP2, ланостерол 14-α-деметилазу з використанням ліганда 3LD6, циклооксигеназу-2 з використанням ліганда 4Z0L, які отримали з Банку даних білків (РDB). Висновки. Молекулярний докінг показав можливість синтезованих сполук впливати на активність кінази анапластичної лімфоми, ланостерол 14-α-деметилази та циклооксигенази-2. Сочетание производных 1,2,4-триазола и теофиллина создает благодатную почву для получения биологически активных веществ. Применение этих гетероциклических систем позволяет использовать несложные методы химической модификации и доступные реагенты. Это обусловливает актуальность выбранного направления научных поисков. Цель работы – исследование методов синтеза и изучение свойств гетероциклических систем, содержащих в своей структуре теофиллин и 1,2,4-триазольный фрагмент, создают интересное с научной точки зрения химическое разнообразие и являются перспективными в области поиска биологически активных субстанций. Материалы и методы. Как исходное вещество использовали теофиллин. С помощью реакций алкилирования, гидразинолиза, взаимодействием с карбон дисульфидом с последующей гетероциклизацией с участием избытка гидразин гидрата получен 7-((4-амино-5-тио-1,2,4-триазол-3-ил)метил)теофиллин. Следующие стадии химического превращения включали реакции алкилирования галогеналканами, образования азометиновых соединений путем взаимодействия с ароматическими альдегидами и реакции взаимодействия с хлорангидридами ароматических карбоновых кислот. Структура полученных соединений подтверждена данными элементного анализа, 1Н ЯМР-спектроскопии и ИК-спетрофотометрии. Индивидуальность веществ установлена с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии c диодно-матричной и масс-спектрометрической детекцией. Результаты. Синтезированы S-алкилпроизводные 7’-((4-амино-5-тио-1,2,4-триазол-3-ил)метил)теофиллина, основания Шиффа и карбоксамиды, доказано их строение и исследованы физические свойства. Синтезированные соединения подвергнуты докинговым исследованиям in silico для определения возможного влияния на киназу анапластической лимфомы с использованием лиганда 2XP2, ланостерол 14-α-деметилазу с использованием лиганда 3LD6, циклооксигеназу-2 с использованием лиганда 4Z0L, которые получены из Банка данных белков (РDB). Выводы. Молекулярный докинг продемонстрировал возможность синтезированных соединений влиять на активность киназы анапластической лимфомы, ланостерол 14-α-деметилазы и циклооксигеназы-2.