Синтез і фізико-хімічні властивості 8-амінопохідних 7-м-бромобензил-3-метилксантину

Abstract

Сучасний етап науково-технічного прогресу фармацевтичної науки пов’язаний із розвитком цілеспрямованого синтезу біологічно активних сполук і створенням на їхній основі нових високоефективних і малотоксичних лікарських засобів, які б могли конкурувати з дорогими імпортними препаратами. Широкий спектр біологічної активності природних ксантинів стимулював пошук біологічно активних сполук серед їхніх синтетичних аналогів, що призвело до створення низки лікарських засобів (амінофілін, дипрофілін, пентоксифілін, компламін тощо), які успішно застосовують донині. Відомо, що похідні 1- і 7-бензилксантинів виявляють різнобічну фармакологічну дію. Слід зазначити, що 8-бромоксантини, які містять бензильні замісники в положеннях 1 або 7, – зручні синтони для структурної модифікації ксантинової молекули. Мета роботи – вивчення умов реакції 8-бромо-7-м-бромобензил-3-метилксантину з первинними і вторинними аліфатичними амінами, дослідження їхніх фізико-хімічних властивостей. Матеріали та методи. Температуру плавлення визначали відкритим капілярним способом на приладі ПТП (М). Елементний аналіз виконали на приладі Elementar Vario L cube, ПМР-спектри зняті на спектрометрі Bruker SF-400 (робоча частота – 400 МГц, розчинник – ДМСО, внутрішній стандарт – ТМС). Результати. Реакцію 7-м-бромобензил-8-бромо-3-метилксантину з амінами проводили у сталевому автоклаві в середовищі метанолу при 170 °С. Треба наголосити: незважаючи на надлишок первинного чи вторинного аміну, заміщується тільки атом Брому в положенні 8 молекули ксантину з утворенням відповідних 8-аміно-7-м-бромобензил-3-метилксантинів. Отримані 8-аміноксантини – білі кристалічні сполуки з високими температурами плавлення, що зумовлено їхнім існуванням як асоціатів через наявність водневих зв’язків. Структура синтезованих сполук однозначно доведена методом ПМР-спектроскопії. Висновки. Розробили прості за виконанням методики синтезу 8-амінопохідних 7-м-бромобензил-3-метилксантину. Здійснили ПМР-спектроскопічне вивчення отриманих сполук, однозначно підтвердивши їхню будову. Показали перспективність синтезованих речовин для наступної модифікації їхньої структури. The current stage of scientific and technological progress in pharmaceutical science is associated with the development of the targeted synthesis of biologically active compounds and the creation of new highly effective and low-toxic drugs on their basis that could compete with expensive imported drugs. A wide range of biological activity of natural xanthines stimulated the search for biologically active compounds among their synthetic analogs, which led to the creation of a row of drugs (Aminophylline, Diprophyllinum, Pentoxiphyllinum, Complamin, etc.) that are used successfully to nowadays. It is known that derivatives of 1- and 7-benzylxanthines exhibit versatile pharmacological effects. It should be noted that 8-bromoxanthines containing benzyl substituents at positions 1 or 7 are convenient synthons for further structural modification of the xanthine molecule. The aim of this work is to study the reaction conditions of 8-bromo-7-m-bromobenzyl-3-methylxanthine with primary and secondary aliphatic amines and to study their physical-chemical properties. Materials and methods. The melting point has been determined with the open capillary method using the PTP-M device. Elemental analysis has been performed with the Elementar Vario L cube, NMR-spectra has been taken on a spectrometer Bruker SF-400 (operating frequency – 400 MHz, solvent – DMSO, internal standard – TMS). Results. The reaction of 7-m-bromobenzyl-8-bromo-3-methylxanthine with amines was carried out in a steel autoclave in methanol at 170 °C. It should be noted that despite the excess of the primary or secondary amine, only the Bromine atom in position 8 of the xanthine molecule was replaced with the formation corresponding 8-amino-7-m-bromobenzyl-3-methylxanthines. The obtained 8-aminoxanthines were white crystalline compounds with high melting points in virtue of their existence in the form of associates due to hydrogen bonds. The structure of the synthesized compounds was unambiguously proved by the method of NMR-spectroscopy. Conclusions. Simply implemented methods for the synthesis of 8-amino-7-m-bromobenzyl-3-methylxanthines were developed. NMR-spectroscopic study of the obtained compounds, which clearly confirms their structure, was conducted. The prospective of the synthesized compounds for subsequent modification of their structure was demonstrated. Современный этап научно-технического прогресса фармацевтической науки связан с развитием целенаправленного синтеза биологически активных соединений и созданием на их основе новых высокоэффективных и малотоксичных лекарственных средств, которые могли бы конкурировать с дорогими импортными препаратами. Широкий спектр биологической активности природных ксантинов стимулировал поиск биологически активных соединений среди их синтетических аналогов, что привело к созданию ряда лекарственных средств (аминофиллин, дипрофиллин, пентоксифиллин, компламин и др.), которые успешно применяют. Известно, что производные 1- и 7-бензилксантинов проявляют разностороннее фармакологическое действие. Следует отметить, что 8-бромоксантины, содержащие бензильные заместители в положениях 1 или 7, – удобные синтоны для дальнейшей структурной модификации ксантиновой молекулы. Цель работы – изучение условий реакции 8-бромо-7-м-бромобензил-3-метилксантина с первичными и вторичными алифатическими аминами и исследование их физико-химических свойств. Материалы и методы. Температуру плавления определяли открытым капиллярным способом с использованием прибора ПТП (М). Элементный анализ выполнили на приборе Elementar Vario L cube, ПМР-спектры сняты на спектрометре Bruker SF-400 (рабочая частота – 400 МГц, растворитель –ДМСО, внутренний стандарт – ТМС). Результаты. Реакцию 7-м-бромобензил-8-бром-3-метилксантина с аминами проводили в стальном автоклаве в среде метанола при 170 °С. Необходимо отметить, что, несмотря на избыток первичного или вторичного амина, замещается только атом Брома в положении 8 молекулы ксантина с образованием соответствующих 8-амино-7-м-бромобензил-3-метилксантинов. Полученные 8-аминоксантины – белые кристаллические соединения с высокими температурами плавления, что обусловлено их существованием в виде ассоциатов за счет водородных связей. Структура синтезированных соединений однозначно доказана методом ПМР-спектроскопии. Выводы. Разработаны простые в исполнении методики синтеза 8-аминопроизводных 7-м-бромобензил-3-метилксантина. Проведено ПМР-спектроскопическое изучение полученных соединений, которое однозначно подтверждает их строение. Показана перспектива синтезированных соединений для дальнейшей модификации их структуры.