Нові мішені фармакологічної корекції когнітивних розладів за умов пренатальної дії гіпоксії

Abstract

В огляді наведено сучасні концепції механізмів пошкоджень клітин головного мозку за умов пренатального впливу хронічної гіпоксії. На основі сучасних даних про механізми адаптації організму до стану гіпоксії пропонуються нові перспективні напрями пошуку ефективних лікарських засобів для фармакологічної корекції наслідків пренатальної гіпоксії. Пренатальна гіпоксія є найпоширенішою причиною смертності та інвалідності новонароджених дітей. Хронічна пренатальна гіпоксія призводить до значних змін у розвитку когнітивних функцій у постнатальному періоді життя, які базуються на морфологічних змінах у структурах мозку, що беруть участь у навчанні та пам'яті. Результати досліджень останніх років внесли великий вклад у розкриття механізмів формування стану гіпоксії різного генезу та індукованих нею порушень метаболічних і функціональних процесів на рівні клітини й субклітинних структур. Визначено ряд морфофункціональних детермінант (специфічні рецептори, регуляторні білки, внутрішньоклітинні ферменти, мітохондріальні іонні канали і т. д.), які беруть безпосередню участь у розвитку термінової та довготривалої адаптації клітини й усього організму до гіпоксії. Аналіз літератури з досліджень молекулярних механізмів дії пренатальної гіпоксії показав, що основою гіпоксичних уражень головного мозку новонароджених є каскад біохімічних і молекулярних процесів, що призводять до ексайтотоксичності, окиснювального та нітрозуючого стресів і запалення. Одночасно з цим за гіпоксії починають функціонувати й компенсаторно-пристосувальні механізми, що підвищують стійкість організму до дефіциту кисню. В огляді особливу увагу приділено обговоренню даних щодо ролі молекулярних детермінант ендогенної нейропротекції, таких як HSP70 і HIF-1a. Транскрипційна система HIF-1 є ключовим регулятором адаптивних механізмів відповідей на гіпоксію на локальному та системному рівнях. Зміни в експресії генів HIF-1 у пренатальному розвитку запускають епігенетичні механізми, що призводять до негативних змін у розвитку нервової системи. Важливим компонентом системи ендогенної нейропротекції є сімейство білків теплового шоку HSP70, які сприяють широкому спектру процесів фолдингу, рефолдингу білків, мембранній транслокації органелярних і секреторних білків, а також здійснюють контроль за активністю регуляторних білків. Вплив HSP на стабілізацію HIF-1 забезпечує активацію процесів проліферації, апоптозу, ангіогенезу за умов гіпоксії. Білки HSP70 / HIF-1a- системи можуть бути специфічними мішенями для впливу фармакологічних агентів з метою регуляції процесів адаптації організму до гіпоксії. Тому пошук нових ефективних нейропротекторних засобів повинен бути спрямований на активацію HSP70/HIF-1a-системи та використання агентів, здатних забезпечувати модуляцію генів, що кодують синтез білків HSP70 і HIF-1a. В обзоре представлены современные концепции механизмов повреждений клеток головного мозга в условиях пренатального воздействия хронической гипоксии. На основе современных данных о механизмах адаптации организма к состоянию гипоксии предлагаются новые перспективные направления поиска эффективных лекарственных средств для фармакологической коррекции последствий пренатальной гипоксии. Пренатальная гипоксия является наиболее распространенной причиной смертности и инвалидности новорожденных детей. Пренатальная гипоксия приводит к значительным изменениям в развитии когнитивных функций в постнатальном периоде жизни, которые базируются на морфологических изменениях в структурах мозга, участвующих в обучении и памяти. Результаты исследований последних лет внесли большой вклад в раскрытие механизмов формирования состояния гипоксии различного генеза и индуцируемых ею нарушений метаболических и функциональных процессов на уровне клетки и субклеточных структур. Определен ряд морфофункциональных детерминант (специфические рецепторы, регуляторные белки, внутриклеточные ферменты, митохондриальные ионные каналы и т. д.), принимающих непосредственное участие в развитии срочной и долговременной адаптации клетки и всего организма к гипоксии. Анализ литературы по исследованиям молекулярных механизмов действия пренатальной гипоксии показал, что в основе гипоксических поражений головного мозга новорожденных лежит каскад биохимических и молекулярных процессов, приводящих к эксайтотоксичности, окислительному и нитрозирующему стрессу и воспалению. Одновременно с этим при гипоксии начинают функционировать и компенсаторно-приспособительные механизмы, повышающие устойчивость организма к недостатку кислорода. Особое внимание в обзоре уделено обсуждению данных о роли молекулярных детерминант эндогенной нейропротекции, таких как HSP70 и HIF-1а. Транскрипционная система HIF-1 является ключевым регулятором адаптивных механизмов ответов на гипоксию на локальном и системном уровнях. Изменения в экспрессии генов HIF-1 в пренатальном развитии запускают эпигенетические механизмы, приводящие к негативным изменениям в развитии нервной системы. Важным компонентом системы эндогенной нейропротекции является семейство белков теплового шока HSP70, которые способствуют широкому спектру процессов фолдинга, рефолдинга белков, мембранной транслокации органеллярных и секреторных белков, а также осуществляют контроль активности регуляторных белков. Влияние HSP на стабилизацию HIF-1 обеспечивает активацию процессов пролиферации, апоптоза, ангиогенеза в условиях гипоксии. The review presents modern concepts of the mechanisms of brain cells damage in the conditions of prenatal action of the chronic hypoxia. Based on modern data of the adaptation mechanisms of an organism to the hypoxia state, new perspective directions for the search of effective drugs are proposed for the pharmacological correction of the prenatal hypoxia effects. Prenatal hypoxia is the most common cause of the newborns death and disability. Prenatal hypoxia leads to significant changes in the development of cognitive functions in the postnatal period of life, which are based on morphological changes in the brain structures involved in learning and memory. The results of recent years studies have made a great contribution to the disclosure of the formation mechanisms of a hypoxia state of different genesis and the metabolic and functional processes induced by it at the level of a cell and subcellular structures. A range of morphological and functional determinants (specific receptors, regulatory proteins, intracellular enzymes, mitochondrial ion channels, etc.) have been identified. They are directly involved in the development of immediate and long-term adaptation of the cell and the whole organism to hypoxia. An analysis of the literature as to studies of the molecular mechanisms of the prenatal hypoxia action showed that the basis of hypoxic damage of the newborn brain is a cascade of biochemical and molecular processes leading to excitotoxicity, oxidative and nitrosating stress and inflammation. At the same time, during hypoxia, compensatory-adaptive mechanisms begin to function, increasing the body's resistance to oxygen deficiency. In the review special attention was paid to the discussion as to the role of endogenous neuroprotection molecular determinants, such as HSP70 and HIF-1a. The HIF-1 transcriptional system is a key regulator of adaptive mechanisms of responses to hypoxia at the local and systemic levels. Changes in the expression of HIF-1 gene in prenatal development trigger the epigenetic mechanisms leading to negative changes in the nervous system development. An important component of the endogenous neuroprotective system is the HSP70 heat shock proteins family, which contributes to a wide range of processes of protein folding, refolding, membrane translocation of organellar and secretory proteins, and also controls the activity of regulatory proteins. The effect of HSP on the HIF-1 stabilization provides activation of processes of proliferation, apoptosis and angiogenesis in conditions of a hypoxia. Proteins HSP70/HIF-1a-system may be specific targets for exposure of pharmacological agents to regulate of the organism's adaptation for hypoxia. Therefore, the search of the new effective neuroprotective agents should be aimed to activation of HSP70/ HIF-1a-system and using of agents capable for providing of modulation of genes encoding the synthesis of HSP70- and HIF-1a- proteins.