Протисудомна активність 2-((5-(3-,4-фторфеніл)-4-R2-1,2,4-тріазол- 3-іл)тіо)-1-арилетанонів

Abstract

1,2,4-тріазол – унікальна гетероциклічна система, що протягом багатьох десятиліть залишається об’єктом пильної уваги науковців різних напрямів. Цей факт зумовлений особливими властивостями 1,2,4-тріазолу та його похідних. З погляду хімії, це дуже реакційноздатний гетероцикл, який схильний до модифікацій за різними «активними» центрами, що дає можливість постійно поповнювати «бібліотеку» перспективних молекул. Крім того, похідні 1,2,4-тріазолу є біологічно активними сполуками, що виявляють різні види фармакологічної активності залежно від природи замісників. Як відомо, арсенал сучасної медицини постійно поповнюється синтетичними ліками, серед них дуже багато тих, в яких діючі речовини за хімічною будовою є похідними 1,2,4-тріазолу. Аналіз фахової літератури показав, що похідні 1,2,4-тріазолу є малотоксичними або практично нетоксичними сполуками. Також відомо, що 2-[5-(фуран-2-іл)-4-феніл-4Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-(4-хлорфенілетанон) і 2-[5-(фуран-2-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]- 1,2-дифенілетанон проявляють виражену протисудомну активність, інші застосовують як субстанції протимікробного лініменту, імуномоделювального лікарського засобу тощо. Окремої уваги заслуговує серія сполук, які є стимуляторами росту, а також мають схильність пригнічувати ріст мікобактерій. Перспективним напрямом хімічного моделювання похідних 1,2,4-тріазолу є синтез 5-(2-,3-фторфеніл)-4-((арил-, гетерил)іліден) аміно-1,2,4-тріазол-3-тіолів і продуктів відновлення деяких із них, а також 3-(2-фторфеніл)-6-R1-[1,2,4]тріазол[3,4-b][1,3,4]тіадіазолів і 3-(2-,3-фторфеніл)-6-R2-7H[1,2,4]тріазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазинів. Усе це створює передумови до появи речовин із високою фармакологічною активністю. Під час упровадження найперспективніших субстанцій велике значення має метод ідентифікації та кількісного визначення діючої речовини. Мета роботи – вивчити протисудомну активність 2-((5-(3-,4-фторфеніл)-4-R2-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)-1-арилетанонів, встановити деякі закономірності між будовою сполук та їхньою активністю. Матеріали та методи. Вивчення протисудомної активності 2-((5-(3-,4-фторфеніл)-4-R2-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)-1-арилетанонів здійснили за тестом взаємодії з засобами, які збуджують центральну нервову систему. Досліди виконували на інтактних білих щурах лінії Вістар вагою 160–190 г, по 5 тварин у кожній групі. Як судомні моделі використовували коразол-індуковані судоми, які викликали підшкірним введенням коразолу в дозі 100 мк/кг. Далі тварин поміщали в індивідуальні прозорі плексигласові камери і спостерігали за ними протягом 1 години. Реєстрували 6 показників судом: латентний період, кількість тварин із генералізованими клонічними або тоніко-клонічними судомами у групі, кількість тварин із тонічною екстензією, летальність і тривалість життя. Результати. Сполуки виявляли високу протисудомну активність. Так, на тлі введення 2-((5-(3-фторфеніл)-4-аміно-1,2,4-тріазол-3-іл) тіо)-1-(3-фторфенілетанону), 2-((5-(3-фторфеніл)-4-аміно-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)-1-(4-фторфенілетанону) та 2-((5-(4-фторфеніл)- 4-метил-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)-1-(4-фторфенілетанону) латентний період настання судом під дією коразолу збільшується на 57,1 %, 67,3 % та 28,6 % відповідно (р < 0,05), а тривалість судом скорочується на 33,4 %, 31,5 % та 38,9 % відповідно (р < 0,05). Це свідчить про нейропротективну та мембраностабілізувальну дію відповідних 2-((5-(3-,4-фторфеніл)-4-R2-1,2,4-тріазол-3-іл) тіо)-1-арилетанонів. Препарати порівняння мідокалм і фенобарбітал збільшують латентний період настання судомних реакцій на 51,0 % і 34,7 % (р < 0,05), а тривалість судом скорочувалась при цьому на 20,4 % та 14,9 % (р < 0,05) відповідно. Висновки. Уперше дослідили протисудомну активність деяких 2-((5-(3-,4-фторфеніл)-4-R2-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)-1-арилетанонів на моделі коразолових судом. Встановили, що 3 сполуки виявились активними: 2-((5-(3-фторфеніл)-4-аміно-1,2,4-тріазол-3-іл) тіо)-1-(3-фторфенілетанон), 2-((5-(3-фторфеніл)-4-аміно-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)-1-(4-фторфенілетанон) та 2-((5-(4-фторфеніл)-4- метил-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)-1-(4-фторфенілетанон). У деяких випадках простежили закономірності між будовою молекул та їхньою активністю. 1,2,4-триазол – уникальная гетероциклическая система, которая в течение многих десятилетий остается объектом пристального внимания ученых разных направлений. Этот факт обусловлен особыми свойствами 1,2,4-триазола и его производных. С химической точки зрения, это очень реакционноспособный гетероцикл, который склонен к модификациям по разным «активным» центрам, что позволяет постоянно пополнять «библиотеку» перспективных молекул. Кроме того, производные 1,2,4-триазола являются биологически активными соединениями, которые проявляют различные виды фармакологической активности в зависимости от природы заместителей. Как известно, арсенал современной медицины постоянно пополняется синтетическими лекарствами, среди которых очень много тех, действующие вещества которых по химическому строению являются производными 1,2,4-триазола. Анализ научной литературы показывает, что производные 1,2,4-триазола – малотоксичные или практически нетоксичные соединения. Также известно, что 2-[5-(фуран-2-ил)-4-фенил-4H-1,2,4-триазол-3-илтио]-1-(4-хлорфенилэтанон) и 2-[5-(фуран-2-ил)-2Н-1,2,4-триазол-3-илтио]-1,2-дифенилетанон проявляют выраженную противосудорожную активность, другие применяют как субстанции противомикробного линимента, иммуномодулирующие лекарственные средства. Отдельного внимания заслуживает серия соединений, которые обладают ростстимулирующими свойствами, имеют склонность подавлять рост микобактерии. Перспективное направление химического моделирования производных 1,2,4-триазола – синтез 5-(2-,3-фторфенил)-4-((арил,гетерил)илиден)амино-1,2,4-триазол-3-тиолов и продуктов восстановления некоторых из них, а также 3-(2-фторфенил)-6-R1-[1,2,4]триазол[3,4-b][1,3,4]тиадиазол и 3(2,3-фторфенил)-6-R2-7H[1,2,4]триазол[3,4-b][1,3,4] тиадиазинов. Все указанное создает предпосылки к появлению веществ с высокой фармакологической активностью. На пути внедрения перспективных субстанций большое значение имеет метод идентификации и количественного определения действующего вещества. Цель работы – изучение противосудорожной активности 2-((5-(3-,4-фторфенил)-4-R2-1,2,4-триазол-3-ил)тио)-1-арилэтанонов, установление некоторых закономерностей между строением соединений и их активностью . Материалы и методы. Изучение противосудорожной активности 2-((5-(3-,4-фторфенил)-4-R2-1,2,4-триазол-3-ил)тио)-1- арилэтанонов проведено по тесту взаимодействия со средствами, которые возбуждают центральную нервную систему. Опыты проведены на интактных белых крысах линии Вистар весом 160–190 г, по 5 животных в каждой группе. В качестве судорожных моделей использовали коразол-индуцированные судороги, которые вызвали подкожным введением коразола в дозе 100 мк/кг. Далее животных помещали в индивидуальные прозрачные плексигласовые камеры и наблюдали за ними в течение 1 часа. Регистрировали 6 показателей судорог: латентный период, количество животных с генерализованными клоническими или тонико-клоническими судорогами в группе, количество животных с тонической экстензии, летальность и продолжительность жизни. Результаты. Полученные соединения проявляют высокую противосудорожную активность. Так, на фоне введения 2-((5-(3-фторфенил)-4-амино-1,2,4-триазол-3-ил)тио)-1(3-фторфенилэтанона), 2-((5-(3-фторфенил)-4-амино-1,2,4-триазол-3-ил)тио)-1(4-фторфенилэтанона) и 2-((5-(4-фторфенил)-4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)тио)-1(4-фторфенилэтанона) латентный период наступления судорог под действием коразола увеличивается на 57,1 %, 67,3 % и 28,6 % соответственно (р < 0,05), а продолжительность судорог сокращается на 33,4 %, 31,5 % и 38,9 % соответственно (р < 0,05). Это свидетельствует о нейропротекторном и мембраностабилизирующем действии соответствующих 2-((5-(3-4-фторфенил)-4-R2-1,2,4-триазол-3-ил)тио)-1-арилэтанонов. Препараты сравнения мидокалм и фенобарбитал увеличивают латентный период наступления судорожных реакций на 51,0 % и 34,7 % (р < 0,05), а продолжительность судорог сокращалась при этом на 20,4 % и 14,9 % (р < 0,05) соответственно. Выводы. Впервые исследована противосудорожная активность некоторых 2-((5-(3-,4-фторфенил)-4-R2-1,2,4-триазол-3-ил) тио)-1-арилэтанонов на модели коразоловых судорог. Установлено, что 3 соединения оказались активными: 2-((5-(3-фторфенил)-4-амино-1,2,4-триазол-3-ил)тио)-1(3-фторфенилэтанон), 2((5-(3-фторфенил)-4-амино-1,2,4-триазол-3-ил)тио)-1(4-фторфенилэтанон) и 2-((5-(4-фторфенил)-4 метил-1,2,4-триазол-3-ил)тио)-1(4-фторфенилэтанон). В некоторых случаях установлены закономерности между строением молекул и их активностью. The aim of work is to study of the anticonvulsant activity of 2-((5-(3-,4-fluorophenyl)-4-R2-1.2,4-triazole-3-yl)thio)-1-aryletanones, the establishment of some laws between the structure of compounds and their activity. Materials and methods. The study of the anticonvulsant activity of 2-((5-(3-,4-fluorophenyl)-4-R2-1.2,4-triazole-3-yl)thio)-1-aryletanones was carried out according to the test of interaction with agents that excite the central nervous system. The experiments were performed on the intact white rats of the Vistar line, weight 160–190 g, five animals in each group. As convulsive models, corazole-induced convulsions were used, which was caused by subcutaneous administration of corazole at a dose of 100 mc/kg. Then the animals were placed in individual transparent flexiglaz cameras and watched them for one hour. Six indicators of convulsions were recorded: the latent period, the number of animals with generalized clonic or tonic-clonic convulsions in the group, the number of animals with tonic extension, mortality and life expectancy. Results. The resulting compounds exhibit high anticonvulsant activity. So, against the background of the introduction of 2-((5-(3-fluorophenyl)-4-amino-1.2,4-triazole-3-yl)thio)-1-(3-fluorophenylethanone), 2-((5-(3-fluorophenyl)-4-amino-1.2,4-triazole-3-yl)thio)- 1-(4-fluorophenylethanone) and 2-((5-(4-fluorophenyl)-4-methyl-1.2,4-triazole-3-yl)thio)-1-(4-fluorophenylethanone), the latent period of the onset of convulsions under the influence of corazole increases by 57.1 %, 67.3 % and 28.6 %, respectively (P < 0.05 ), and the duration of convulsions is reduced by 33.4 %, 31.5 % and 38.9 %, respectively (P < 0.05), which indicates the neuroprotective and membrane stabilizing effect of the corresponding 2-((5-(3-4-fluorophenyl)-4-R2-1.2,4-triazole-3-yl)thio)-1-aryletanones. Comparison preparations of midocalm and phenobarbital increase the latent period of the onset of convulsive reactions by 51.0 % and 34.7 % at (P < 0.05), and the duration of convulsions decreased by 20.4 % and 14.9 % at (P < 0.05) respectively. Conclusions. The anticonvulsant activity of some 2-((5-(3-,4-fluorophenyl)-4-R2-1.2,4-triazole-3-yl)thio)-1-aryletanones was studied for the first time on a model of corazole convulsions. Three active compounds are 2-((5-(3-fluorophenyl)-4-amino-1.2,4-triazole-3-yl)thio)-1- (3-fluorophenylethanone), 2-((5-(3-fluorophenyl)-4-amino-1.2,4-triazole-3-yl)thio)-1-(4-fluorophenylethanone) and 2-((5-(4-fluorophenyl)-4- methyl-1.2,4-triazole-3-yl)thio)-1-(4-fluorophenylethanone). In some cases, regularities were revealed between the structure of molecules and their activity.