Substituted (сycloalkylcarbonylthioureido)aryl-(benzyl-) carboxylic(sulfonic) acids: synthesis, antimicrobial and growth-regulating activity

Abstract

Acylisothiocyanates are a promising class of organic compounds that are present in the plant world and can be used in the synthesis of disubstituted thioureas and various heterocycles. These derivatives are characterized by growth-regulating, antibacterial, fungicidal, cytotoxicity, and other activities. Modification of acylisothiocyanates by fragments of substituted aminoarylcarboxylic (sulfo) acids is promising, as some of them (anthranilic, p-aminobenzoic acids) are precursors for the auxins and other natural compounds synthesis. Their combined activity is also an important aspect. Namely the simultaneous manifestation of both fungicidal and restrictive activity. Based on this, the synthesis of new substituted (cycloalkylcarbonylthioureido)aryl-(benzyl-)carboxylic (sulfonic) acids is relevant as promising regulators of plant growth with antibacterial activity. The aim of this work is to search for effective compounds with growth-regulating and antimicrobial activity among substituted (cycloalkylcarbonylthioureido) aryl-(benzyl-)carboxylic (sulfonic) acids. Materials and methods. Methods of organic synthesis, physical and physical-chemical methods of analysis of organic compounds (IR, NMR 1H-spectroscopy, chromato-mass spectrometry, elemental analysis). Antimicrobial activity studies were performed on standard strains of bacteria and fungi (S. aureus ATCC 25923, E. coli ATCC 25922, P. aeruginosa ATCC 27853 and C. albicans ATCC 885-653). The effect of synthesized compounds on growth rates was evaluated on wheat (variety Grom). Results. An “in situ” method for the synthesis of substituted (cycloalkylcarbonylthioureido)aryl-(benzyl-)carboxylic (sulfonic) acids was proposed. It was shown that the latter could be easily synthesized by the sequential interaction of cyclopropanecarbonyl chloride, ammonium isothiocyanate, and aminoaryl-(benzyl-)carboxylic, sulfanilic acids or sulfamide. Data of 1H NMR spectra showed the peculiarities of the structure of the synthesized compounds, namely the presence of singlet signals of protons of urea, thioamide and carboxyl groups, multiple signals of methine and methylene protons of cyclopropane fragment. It was found that the synthesized compounds showed moderate antimicrobial activity against S. aureus and P. aeruginosa (MIC 50 μg/ml, MBC 100 μg/ml) and significant antifungal activity against C. albicans (MIC 25–50 μg/ml, MFC 25–50 μg/ml). A number of compounds were identified as effective regulators of wheat growth and exceed the natural analogue – heteroauxin (3-indolylacetic acid) in terms of auxin-like activity. Conclusions. A one-step method for the synthesis of substituted (cyclopropanecarbonylthioureido)aryl-(benzyl-)carboxylic (sulfonic) acids was developed. The physical-chemical properties of the synthesized compounds were studied using a set of methods (IR, 1H NMR spectroscopy, chromato-mass spectrometry, elemental analysis) and the features of the structure were discussed. The synthesized compounds reveal moderate antimicrobial, high antifungal activity, and growth-promoting activity. Ацилізотіоціанати – перспективний клас органічних сполук, який представлений у рослинному світі та може бути використаний у синтезі дизаміщених тіосечовин і різних гетероциклів. Для цих похідних характерні рістрегулююча, антибактеріальна, фунгіцидна, цитотоксична та інші види активності. Модифікація ацилізотіоціанатів фрагментами заміщених аміноарилкарбонових (сульфо) кислот перспективна, оскільки деякі з них (антранілова, п-амінобензойна кислоти) є попередниками синтезу ауксинів та інших природних сполук. Важливий аспект – їхня комбінована дія, як-от одночасний прояв фунгіцидної та ріст-регулювальної активності. Отже, актуальним є синтез нових заміщених (циклоалкілкарбонілтіоуреїдо)арил-(бензил-)карбонових (сульфонових) кислот як перспективних регуляторів росту рослин з антибактеріальною активністю. Мета роботи – пошук ефективних сполук із рістрегулюючою та протимікробною активністю серед заміщених (циклоалкілкарбонілтіоуреїдо)арил-(бензил-)карбонових (сульфонових) кислот. Матеріали та методи. Використали методики органічного синтезу, фізичні й фізико-хімічні методи аналізу органічних сполук (ІЧ-, ЯМР 1Н-спектроскопія, хромато-мас-спектрометрія, елементний аналіз). Дослідження на протимікробну активність виконали на стандартних штамах бактерій і грибів (S. aureus ATCC 25923, E. coli ATCC 25922, P. aeruginosa ATCC 27853 та C. albicans ATCC 885-653). Вплив синтезованих сполук на показники росту оцінювали на пшениці (сорт Гром). Результати. Запропоновано «in situ» метод формування заміщених (циклоалкілкарбонілтіоуреїдо)арил-(бензил-)карбонових (сульфонових) кислот. Показано, що останні легко формуються послідовною взаємодією циклопропанкарбоніл хлориду, амонію ізотіоціанату та аміноарил-(бензил-)карбонових, сульфанілової кислот або сульфаміду. Дані 1Н ЯМР-спектрів показали особливості будови синтезованих сполук: наявність синглетних сигналів протонів карбамідної, тіоамідної та карбоксильної груп, мультиплетних сигналів метинового та метиленових протонів циклопропанового фрагмента. Встановили, що синтезовані сполуки характеризуються помірною антимікробною активністю щодо S. aureus і P. aeruginosa (MIК 50 мкг/мл, MБК 100 мкг/мл), чималою протигрибковою активністю проти C. albicans (MIК 25–50 мкг/мл, MФК 25–50 мкг/мл). Виявили ряд сполук, що є ефективними регуляторами росту пшениці, за ауксиноподібною дією перевершують природний аналог гетероауксин (3-індолілоцтову кислоту). Висновки. Розробили одностадійний метод синтезу заміщених (циклопропанкарбонілтіоуреїдо)арил-(бензил-)карбонових(сульфонових) кислот. Дослідили фізико-хімічні властивості синтезованих сполук, використавши комплекс методів (ІЧ-, 1Н ЯМР-спектроскопія, хромато-мас-спектрометрія, елементний аналіз), виявили особливості їхньої будови. Синтезовані сполуки мають помірну антимікробну, високу протигрибкову активність і рістстимулюючу активності. Ацилизотиоцианаты – перспективный класс органических соединений, представленный в растительном мире, может быть использован в синтезе дизамещенных тиомочевин и различных гетероциклов. Для этих производных характерны рострегулирующая, антибактериальная, фунгицидная, цитотоксическая и другие виды активности. Модификация ацилизотиоцианатов фрагментами замещенных аминоарилкарбоновых (сульфо) кислот перспективна, так как некоторые из них (антраниловая, п-аминобензойная кислоты) – предшественники синтеза ауксинов и других природных соединений. Важный аспект – их комбинированное действие, а именно одновременное проявление фунгицидной и рострегулирующей активности. Исходя из этого, актуальным является синтез новых замещенных (циклоалкилкарбонилтиоуреидо)арил-(бензил-)карбоновых (сульфоновых) кислот как перспективных регуляторов роста растений с антибактериальной активностью. Цель работы – поиск эффективных соединений с рострегулирующей и противомикробной активностью среди замещенных (циклоалкилкарбонилтиоуреидо)арил-(бензил-)карбоновых (сульфоновых) кислот. Материалы и методы. Использованы методики органического синтеза, физические и физико-химические методы анализа органических соединений (ИК, ЯМР 1Н-спектроскопия, хромато-масс-спектрометрия, элементный анализ). Исследования противомикробной активности проведены на стандартных штаммах бактерий и грибов (S. aureus ATCC 25923, E. coli ATCC 25922, P. aeruginosa ATCC 27853 и C. albicans ATCC 885-653). Влияние синтезированных соединений на показатели роста оценивали на пшенице (сорт Гром). Результаты. Предложен «in situ» метод формирования замещенных (циклоалкилкарбонилтиоуреидо)арил-(бензил-)карбоновых(сульфоновых) кислот. Показано, что последние легко формируются последовательным взаимодействием циклопропанкарбонил хлорида, аммония изотиоцианата и аминоарил-(бензил-)карбоновых, сульфаниловой кислот или сульфамидом. Данные 1Н ЯМР-спектров показали особенности строения синтезированных соединений, а именно наличие синглетных сигналов протонов карбамидной, тиоамидной и карбоксильной групп, мультиплетных сигналов метинового и метиленовых протонов циклопропанового фрагмента. Установлено, что синтезированные соединения проявляют умеренную антимикробную активность в отношении S. aureus и P. aeruginosa (MИК 50 мкг/мл, MБК 100 мкг/мл) и значительную противогрибковую активность в отношении C. albicans (MИК 25–50 мкг/мл, MФК 25–50 мкг/мл). Установлен ряд соединений, эффективных регуляторов роста пшеницы, по ауксиноподобному действию превышающие природный аналог гетероауксин (3-индолилуксусную кислоту). Выводы. Разработан одностадийный метод синтеза замещенных (циклопропанкарбонилтиоуреидо)арил-(бензил-)карбоновых (сульфоновых) кислот. Исследованы физико-химические свойства синтезированных соединений с использованием комплекса методов (ИК-, 1Н ЯМР-спектроскопия, хромато-масс-спектрометрия, элементный анализ) и отмечены особенности строения. Показано, что синтезированные соединения проявляют умеренную антимикробную, высокую противогрибковую и ростстимулирующую активности.