Порівняльна фармакодинаміка каптоприлу при інтраназальному й ентеральному шляхах уведення при неускладнених гіпертензивних кризах на амбулаторному етапі лікування

Abstract

Неускладнені гіпертензивні кризи (ГК) без гострого або прогресивного ураження органів-мішеней становлять потенційну загрозу життю хворого, потребують швидкого зниження артеріального тиску (АТ) протягом кількох годин або доби в амбулаторних умовах. Чинний протокол терапії цієї патології недосконалий, оскільки не пропонує лікарю первинної ланки чіткої та зрозумілої інформації щодо призначення ефективних і комплаєнтних лікарських засобів. Використання в таких випадках назального транспорту антигіпертензивних активних фармацевтичних інгредієнтів у відповідних лікарських формах дає можливість забезпечення їхнього швидкого доставлення у кров’яне русло та периваскулярні структури головного мозку. На підставі попереднього досвіду, враховуючи результати біофармацевтичних досліджень фармакодинаміки та фармакокінетики каптоприлу, в Запорізькому державному медичному університеті розробили та впровадили у практику інноваційну лікарську форму каптоприлу для трансмукозного застосування – 2,5 % інтраназальний гель із контрольованим вивільненням субстанції каптоприлу. Мета роботи – дослідження фармакодинаміки гель-каптоприлу у хворих на артеріальну гіпертензію (АГ) із неускладненими гіпертензивними кризами. Матеріали та методи. Обстежили 58 амбулаторних хворих на АГ II стадії з неускладненими кардіальними ГК. Група дослідження – 30 хворих віком від 38 до 69 років (середній вік – 52,60 ± 5,03 року) з середньою тривалістю захворювання 11,50 ± 2,72 року, які отримували інтраназально в обидва носові ходи аплікації по 0,5 мл гелю з каптоприлом 2,5 % за допомогою шприца з дозатором. Група порівняння – 28 хворих на АГ II cтадії з неускладненими кардіальними ГК віком від 37 до 65 років, тривалість АГ – 10,80 ± 2,63 року, які отримували каптоприл в еквівалентній дозі перорально. Референтний препарат – каптоприл у таблетках із вмістом 0,025 г активної фармацевтичної субстанції. У динаміці лікування визначали показники офісного АТ і частоти сердечних скорочень (ЧСС) у кризовому стані через 60, 120, 240 хв після застосування каптоприлу. У зв’язку з асиметричністю розподілу варіант застосували метод непараметричної статистики – парний критерій Вілкоксона. Результати. Встановили суттєву редукцію систолічного та діастолічного АТ через годину після інтраназальної аплікації гелю на 19,9 % і 23,8 % відповідно, а після застосування каптоприлу в таблетках систолічний (САТ) і діастолічний (ДАТ) артеріальний тиск мали тільки тенденцію до зменшення – на 8,8 % і 11,6 % відповідно. Через 2 години після застосування гелю САТ і ДАТ додатково знизилися на 23,5 % та 23,5 % відповідно, досягнувши рівня, що рекомендований провідними кардіологами України. Після перорального застосування таблеток каптоприлу САТ знизився на 13 %, ДАТ і ЧСС показали тільки тенденцію до редукції. Через 4 години після застосування гелю з каптоприлом спостерігали поступове підвищення САТ, рівень ДАТ зберігався майже на тому самому рівні. Після аплікації гель-каптоприлу ЧСС у динаміці лікування залишалася без змін за наявності тенденції до прискорення в перший час і знизилася на 4 годину на 12,4 %. Висновки. Здійснили рандомізоване відкрите контрольоване дослідження фармакодинаміки назальної форми каптоприлу у формі 2,5 % гелю на гідрофільній основі порівняно з його таблетованою лікарською формою у хворих на АГ із неускладненими гіпертензивними кризами. Встановили, що назальна лікарська форма каптоприлу забезпечує зниження АТ до рівня, рекомендованого при неускладнених ГК, протягом 4 годин ефективніше, ніж його пероральна форма. Назальний гель каптоприлу має хорошу стерпність, побічні ефекти від його застосування майже відсутні. Uncomplicated hypertensive crises without acute or progressive damage to the target organs pose a potential threat to the patient’s life and require rapid reduction of arterial pressure within hours or days in an outpatient setting. The existing protocol for the treatment of this pathology is not entirely perfect, as it does not offer the primary physician a clear and unambiguous description of the use of effective and complementary drugs. The use in these cases of nasal transport of antihypertensive active pharmaceutical ingredients in appropriate dosage forms makes it possible to ensure their rapid delivery to the bloodstream and perivascular structures of the brain. Based on previous experience, and taking into account biopharmaceutical research on pharmacodynamics and pharmacokinetics of captopril innovative captopril dosage form has been developed and put into practice for trasmucosal administration as 2.5 % intranasal gel with controlled releasing of captopril substance in Zaporizhzhia State Medical University. The aim of the research was to study the pharmacodynamics of captopril gel in patients with arterial hypertension with uncomplicated hypertensive crises. Materials and methods. 58 outpatients with stage 2 arterial hypertension with uncomplicated cardiac crises were surveyed, an experienced group had 30 patients aged from 38 to 69 years (average age 52.60 ± 5.03 years) with average duration of disease 11.50 ± 2.72 years, obtained the intranasal application into two nasal routes 0.5 ml 2.5 % captopril gel with a dose syringe. Comparison group had 28 patients with stage 2 arterial hypertension with uncomplicated cardiac crises aged from 37 to 65 years with duration of arterial hypertension 10.8 ± 2.63 years, obtained peroral captopril in equivalent dose. Captopril tablets 0.025 g were used as a reference drug. In the course of treatment, the indicators of office blood pressure and heart rate in the crisis state were determined after 60, 120 and 240 minutes after the use of captopril. Because of asymmetric distribution, the non-parametric method – the Wilcoxon signed-rank test – was used. Results. There has been a significant reduction in systolic and diastolic arterial pressure one hour after the gel’s intranasal application by 19.9 % and 23.8 % respectively, whereas, after the use of captopril in tablets, there is only a tendency to decrease systolic and diastolic pressures by 8.8 % and 11.6 % respectively. Two hours after the use of the gel, systolic and diastolic blood pressure decreased by 23.5 % and 23.5 % respectively, reaching the level recommended by the leading cardiologists of Ukraine. After oral administration of the captopril tablets, systolic arterial pressure decreased by 13 %, diastolic arterial pressure, and heart rate showed only a downward trend. Four hours after the use of the captopril gel, there was a gradual increase in systolic arterial pressure, and the level of diastolic arterial pressure remained almost the same. After application of captopril gel, the heart rate in the treatment dynamics remained unchanged, with a trend of acceleration in the first time of treatment, and decreased by 4 hours by 12.4 %. Conclusions. A randomized, controlled study of nasal captopril pharmacodynamics in the form of 2.5 % hydrophilic gel compared to its tableted dosage form in patients with arterial hypertension with uncomplicated hypertensive crises was carried out. It has been established that the nasal dosage form of captopril provides for the reduction of the arterial pressure to the level recommended in the case of uncomplicated hypertensive crises for 4 hours more efficiently than the oral agent. Captopril nasal gel has been shown to have good tolerance and there are practically no side effects from its use. Неосложненные гипертензивные кризы (ГК) без острого или прогрессирующего поражения органов-мишеней представляют потен- циальную угрозу жизни больного, требуют быстрого снижения артериального давления (АД) в течение нескольких часов или суток в амбулаторных условиях. Действующий протокол терапии этой патологии несовершенен, поскольку не предлагает врачу первичного звена четкой и ясной информации о назначении эффективных и комплаентных лекарственных средств. Использование в данных случаях назального транспорта антигипертензивных активных фармацевтических ингредиентов в соответствующих лекарственных формах дает возможность обеспечения их быстрой доставки в кровяное русло и периваскулярные структуры головного мозга. На основании предыдущего опыта, учитывая биофармацевтические исследования фармакодинамики и фармакокинетики каптоприла, в Запорожском государственном медицинском университете разработана и внедрена в практику инновационная лекарственная форма каптоприла для трансмукозного применения – 2,5 % интраназальный гель с контролируемым высвобождением субстанции каптоприла. Цель работы – исследование фармакодинамики гель-каптоприла у больных артериальной гипертензией (АГ) с неосложненными гипертензивными кризами. Материалы и методы. Обследовали 58 амбулаторных больных АГ II стадии с неосложненными кардиальными ГК. Группа исследования – 30 больных в возрасте от 38 до 69 лет (средний возраст – 52,60 ± 5,03 года) со средней длительностью заболевания 11,50 ± 2,72 года, которые получали интраназально в оба носовых хода аппликации по 0,5 мл 2,5 % геля с каптоприлом с помощью шприца с дозатором. Группа сравнения – 28 больных АГ II cтадии с неосложненными кардиальными ГК в возрасте от 37 до 65 лет, длительность АГ – 10,80 ± 2,63 года, которые принимали каптоприл в эквивалентной дозе перорально. Референтный препарат – каптоприл в таблетках с содержимым 0,025 г активной фармацевтической субстанции. В динамике лечения определяли показатели офисного АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) в кризисном состоянии через 60, 120, 240 мин после применения каптоприла. В связи с асимметричностью распределения вариант применен метод непараметрической статистики – парный критерий Вилкоксона. Результаты. Установлена существенная редукция систолического и диастолического АД через час после интраназальной аппликации геля на 19,9 % и 23,8 % соответственно, а после применения каптоприла в таблетках отмечена лишь тенденция к уменьшению систолического (САД) и диастолического (ДАД) давления на 8,8 % и 11,6 % соответственно. Через 2 часа после применения геля САД и ДАД дополнительно снизились на 23,5 % и 23,5 % соответственно, достигнув уровня, рекомендованного ведущими кардиологами Украины. После перорального применения таблеток каптоприла САД снизилось на 13 %, ДАД и ЧСС показали лишь тенденцию к редукции. Через 4 часа после применения геля с каптоприлом отмечено постепенное повышение САД, уровень ДАД сохранялся практически на том же уровне. После аппликации гель-каптоприла ЧСС в динамике лечения оставалась без изменений при наличии тенденции к ускорению в первое время лечения и снизилась на 4 час на 12,4 %. Выводы. Проведено рандомизированное открытое контролируемое исследование фармакодинамики назальной формы каптоприла в виде 2,5 % геля на гидрофильной основе по сравнению с его таблетированной лекарственной формой у больных АГ с неосложненными ГК. Отмечено, что назальная лекарственная форма каптоприла обеспечивает снижение АД до уровня, рекомендованного при неосложненных ГК, в течение 4 часов более эффективно, чем его пероральная форма. Установлено, что назальный гель каптоприла имеет хорошую переносимость, побочные эффекты от его применения практически отсутствуют.