2-Cycloalkyl-(hetaryl-)-|1,2,4| triazol|1,5-c|quinazolines: synthesis, physical and chemical properties and antibacterial activity

Abstract

In spite of the achievements in the chemistry of triazoloquinazolines, the synthetic possibilities of this class of compounds are not exhausted, some problems remain unresolved and require further study. 2-R-[1,2,4] triazolo[1,5-с]quinazolines are among them due to insufficiently explored but at the same time interesting in both chemical and biological aspects. Undoubtedly «pharmacophore» has the crucial role in the response of a biological action. It is contained in this heterocycle namely the substitute position 2. In view of the above, we attempted to modify triazolo[1,5-с]quinazoline by introducing a methyl group or halogens (fluorine, chlorine, bromine) into a benzene moiety and a triazole moiety of a cycloalkyl or heterocyclic substituent molecule. The aim of this work is to develop simple and affordable methods of the synthesis of new 2-cycloalkyl- (hetaryl-)-[1,2,4]triazolo[1,5-с]quinazolines, quinazolines, to study their physical and chemical properties and to conduct primary screening for antibacterial activity The antimicrobial activity of the synthesized chemical compounds was performed by the method of twofold serial dilutions in Mueller–Hinton broth (for strains of Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853) and in Saburo broth (for Candida albicans ATCC 885–653). MIC (minimum inhibitory concentration), MBсC and MFсC (minimum bactericidal and fungicidal concentrations respectively) was determined. The optimal method of synthesis of 2-cycloalkyl-(hetaryl-)-[1,2,4]triazolo[1,5-с]quinazolines, which represent value as chemical reagents for further transformations and study of biological activity is substantiated and developed. The possibility of «one-pot» synthesis of the target compounds with 4-hydrazinoquinazolines and cycloalkylcarboxylic acids under conditions of activation of the carboxyl group N,N′-carbonyldiimidazole is shown. Conducted microbiological screening of 2-cycloalkyl-(hetaryl-)-[1,2,4]triazolo[1,5-с]quinazolines revealed a number of promising compounds that inhibit the growth of St. aureus (МІС 25‒50 μg/ml) and C. albicans (25‒50 μg/ml). The optimal method of synthesis of 2-cycloalkyl-(hetaryl-)-[1,2,4]triazolo[1,5-с]quinazolin by cyclocondensation (3Н-quinazoline-4-ylidene)hydrazides withcycloalkyl-(hetaryl)carboxylic acidsis substantiated and developed. The structure and individuality of the synthesized compounds were confirmed by elemental analysis, physicochemical methods (1H NMR-spectroscopy, HPLC/MS). The peculiarity of the 1H NMR spectra of this heterocycle is discussed, namely the significant paramagnetic shift of benzene protons and the characteristic weak-field single-proton singlet of the proton of position 5 of the heterocycle, which is a confirmation of recycling isomerization by Dimrot rearrangement. The structure-activity relationship is discussed and the study of the most active compounds for a wider range of strains and resistant strains of bacteria and fungi is recommended. О Т А Ц І Я Незважаючи на досягнуті успіхи в хімії триазолохіназолінів, синтетичні можливості цього класу сполук не вичерпані. До маловивчених і водночас цікавих як у хімічному, так і біологічному аспекті належать 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліни, які виявляють різнобічну фармакологічну активність. Безперечно, що вирішальна ключова роль у прояві тієї чи іншої біологічної дії належить «фармакофору», який міститься у даному гетероциклі, а саме заміснику у положенні 2. Враховуючи зазначене, нами здійснено спробу модифікації [1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліну шляхом введення до бензенового фраг- мента метильної групи або галогенів (флуор, хлор, бром) та до триазольного фрагмента молекули циклоалкільних або гетероциклічних замісників. Метою роботи є розроблення простих і доступних методів синтезу нових 2-циклоалкіл- (гетарил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів, вивчення їхніх фізико-хімічних властивостей та виконання первинного скринінгу на антибактеріальну активність. Протимікробну активність синтезованих хімічних сполук вивчали методом дворазових серійних розведень у бульйоні Мюллера–Хінтона (для штамів Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853) і в бульйоні Сабуро (для Candida albicans ATCC 885–653). Визначали МІК (мінімальна інгібуюча концентрація), МБцК і МФцК (мінімальна бактерицид- на і фунгіцидна концентрації відповідно).Обґрунтовано та розроблено оптимальний метод синтезу 2-циклоалкіл-(гетарил-)-[1,2,4] триазоло[1,5-с]хіназолінів, які представляють цінність як хімічні реагенти для подальших перетво- рень та вивчення біологічної активності. Показана можливість «one-pot» синтезу цільових сполук із 4-гідразинохіназолінів та циклоалкілкарбонових кислот за умов активації карбоксильної групи N,N′-карбонілдіімідазолом. Виконаний мікробіологічний скринінг 2-циклоалкіл-(гетарил-)-[1,2,4] триазоло[1,5-с]хіназолінів дав змогу виявити ряд перспективних сполук, які інгібують ріст St. aureus (МІК 25–50 мкг/мл) та C. albicans (МІК 25–50 мкг/мл). Обґрунтовано та розроблено оптимальний метод синтезу 2-циклоалкіл-(гетарил-)-[1,2,4] триазоло[1,5-с]хіназолінів циклоконденсацією (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразидів із циклоалкіл- (гетарил-)карбоновими кислотами. Структуру та індивідуальність синтезованих сполук було підтверджено елементним аналізом, фізико-хімічними методами (1Н ЯМР-спектроскопія, хромато- мас-спектрометрія). Обговорена особливість 1Н ЯМР-спектрів цього гетероциклу, а саме значний парамагнітний зсув бензенових протонів та характеристичний слабопольний однопротонний синглет протону положення 5 гетероциклу, що є підтвердженням протікання рециклізаційної ізомеризації за типом перегрупування Дімрота. Обговорено взаємозв’язок «структура–активність» та рекомендовано дослідження найактивніших сполук щодо більш широкої кількості штамів та резистентностійких штамів бактерій та грибів. Несмотря на достигнутые успехи в химии триазолохиназолинов, синтетические возможности этого класса соединений не исчерпаны. К малоизученным и одновременно интересным как в химическом, так и биологическом аспекте принадлежат 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолины, которые проявляют раз- ностороннюю фармакологическую активность. Бесспорно, что решающая ключевая роль в проявлении того или иного биологического действия принадлежит «фармакофору», который содержится в данном гетероцикле, а именно заместителю в положении 2. Учитывая указанное, нами осуществлена попытка модификации [1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолина путем введения в бензольный фрагмент метильной группы или галогенов (фтор, хлор, бром) и в триазольный фрагмент молекулы циклоалкильных или гетероциклических заместителей. Целью работы является разработка простых и доступных методов синтеза новых 2-циклоалкил- (гетарил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолинов, изучение их физико-химических свойств и проведение первичного скрининга на антибактериальную активность. Противомикробную активность синтезированных химических соединений изучали методом двукратных серийных разведений в бульоне Мюллера‒Хинтон (для штаммов Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853) и в бульоне Сабуро (для Candida albicans ATCC 885-653). Определяли МИК (минимальная ингибирующая концентрация), МБцК и МФцК (минимальная бактерицидная и фунгицидная концентрации соответственно).Обоснован и разработан оптимальный метод синтеза 2-циклоалкил-(гетарил-)-[1,2,4] триазоло[1,5-с]хиназолинов, которые представляют ценность как химические реагенты для дальней- ших преобразований и изучения биологической активности. Показана возможность «one-pot» синтеза целевых соединений из 4-гидразинохиназолинов и циклоалкилкарбонових кислот в условиях активации карбоксильной группы N,N′-карбонилдиимидазолом. Проведенный микробиологический скрининг 2-циклоалкил-(гетарил-)[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолинов позволил выявить ряд перспективных со- единений, которые ингибируют рост St. aureus (МИК 25‒50 мкг/мл) и C. albicans (МИК 25‒50 мкг/мл). Обоснован и разработан оптимальный метод синтеза 2-циклоалкил-(гетарил-)[1,2,4]триазоло[1,5-с] хиназолинов циклоконвденсацией (3Н-хиназолин-4-илиден)гидразидов с циклоалкил-(гетарил-) карбоновыми кислотами. Структура и индивидуальность синтезированных соединений были подтверждены элементным анализом, физико-химическими методами (1Н ЯМР-спектроскопия, хромато-масс-спектрометрия). Обсуждена особенность 1Н ЯМР-спектров данного гетероцикла, а именно значительный парамагнитный сдвиг бензольных протонов и характеристический слабопольный однопротонний синглет протона положения 5 гетероцикла, что является подтверждением протекания рециклизационной изомеризации по типу перегруппировки Димрота. Обсуждены взаимосвязь «структура‒активность» и рекомендовано исследование активных соединений на большем количестве штаммов и резистентноустойчивых штаммов бактерий и грибов.