Розробка складу, технології і дослідження ректальних супозиторіїв антиагрегантної дії з клопідогрелем

Abstract

Дисертація присвячена розробці науково обґрунтованого складу і технології виготовлення м’якої аплікаційної лікарської форм з клопідогрелем для ректального використання. На підставі комплексних досліджень науково обґрунтовано та експериментально підтверджено склад і технологію супозиторіїв ректальних з клопідогрелем на гідрофільній основі для запобігання атеротромботичних ускладнень у пацієнтів з гострим коронарним синдромом, включаючи пацієнтів, яким було проведено стентування при черезшкірному коронарному втручанні, а також профілактиці проявів атеротромбозу у хворих, які перенесли інфаркт міокарда, ішемічний інсульт, або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій. Екстемпоральна технологія виготовлення супозиторіїв ректальних з клопідогрелем запропонована у формі інформаційного листа Міністерства охорони здоров’я України з проблеми «Фармація», результати якого впроваджені в практику роботи аптечних установ Черкаського ОКП «Фармація», Миколаївського ПКВО «Фармація», Київського КП «Фармація», ПрАТ «Ліки Кіровоградщини». Окремі фрагменти роботи впроваджені в науково-педагогічний процес технологічних дисциплін ряду медичних і фармацевтичних навчальних закладів вищої освіти України. Диссертация посвящена разработке научно обоснованного состава и технологии изготовления мягкой аппликационной лекарственной форм с клопидогрелем для ректального использования. На основании комплексных физико-химических, биофармацевтических, реологических, фармакотехнологических и биологических исследований разработан оптимальный состав и технология изготовления суппозиториев ректальных с клопидогрелем на гидрофильной основе для предотвращения атеротромботических осложнений у пациентов с острым коронарным синдромом: без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), профилактики тромбоза геморроидальных вен, а также проявлений атеротромбоза у больных, перенесших инфаркт миокарда, ишемический инсульт или у которых диагностировано заболевание периферических артерий (поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей). Установлено, что украинский рынок антиагрегантов сформирован преимущественно иностранными производителями, представляющими больше 55% ассортимента. Выявлено, что по количеству лекарственных форм данный сегмент фармацевтического рынка достаточно однообразен – больше чем в 90% в нем преобладают твердые формы (таблетки и капсулы). Проведен анализ ценовой конъюнктуры армацевтического рынка антиагрегантов, имеющих наибольший спрос среди населения в запорожском регионе. Рассчитаны коэффициенты ликвидности цены, адекватности платежеспособности и доступности лекарственных средств антиагрегантного действия, свидетельствующие о низкой доступности многих антиагрегантов для потребителей запорожского региона, обусловливающих необходимость в создании новых отечественных лекарственных средств с целью повышения уровня обеспечения населения эффективными и доступными лекарствами. Основными фармацевтическими факторами, оказывающими существенное влияние на интенсивность высвобождения клопидогреля из ректальных суппозиториев, являются природа вспомогательных веществ (поверхностно-активных веществ и основы) и концентрация ПАВ. Выявлено, что оптимальные биофармацевтические показатели этой лекарственной формы обеспечивает носитель, представляющий собой комплекс полиэтиленоксидной основы и 2% твина-80. Структурно-механические свойства предложенной ректальной лекарственной формы клопидогреля характеризуют ее как систему, способную к восстановлению, что связанно с доминированием в ее структуре тиксотропных связей. Установлено, что проведение процессов гомогенизации, смешивания, розлива в формы во время изготовления суппозиториев с клопидогрелем при температурном режиме до 80ºС обеспечивает равномерное распределение действующих и вспомогательных веществ в суппозиторной массе и в готовой лекарственной форме. Доказано, что ингредиенты ректальной лекарственной формы клопидогреля – суппозиториев на гидрофильной полиэтиленоксидной основе с содержанием 2%-в твина-80 не взаимодействуют между собой и, таким образом, она является механической смесью активных фармацевтических ингредиентов и вспомогательных веществ. Установлено, что применение в технологическом процессе изготовления разработанной лекарственной формы температур, общепринятых в суппзиторном производстве (не больше 90ºС), не вызывает деструкции компонентов мягкого фармакотерапевтического средства клопидогреля. Выявлено, что производство лекарственной формы клопидогреля для ректального приложения не требует использования в своем составе вспомогательных веществ-консервантов, поскольку уровень микробной контаминации разработанного препарата отвечает требованиям ДФУ 1 к лекарственным средствам для ректального введения. Основные физико-химические свойства и уровень микробной контаминации мягкой ректальной лекарственной формы клопидогреля остаются стабильными в течение 1 года (исследования продолжаются) экспериментального хранения суппозиториев в капсулах парафинированных в условиях холодильника (2-8°С). Доклиническими исследованиями разработанных ректальных суппозиториев с клопидогрелем 0,075 г установлено, что они относится к III-у классу токсичности (умеренно токсичные) и не проявляют кожнораздражающего действия. Доказана выраженная индуктируемая антиагрегационная активность разработанной лекарственной формы, значимо превышающая таковой показатель в сравнении с пероральным применением клопидогреля в таблетированной форме. При этом выявлена удовлетворительная переносимость суппозиториев с клопидогрелем при практическом отсутствии побочных реакций от их использования. Предложена научно обоснованная технологическая схема производства ректального аппликационного препарата клопидогреля и установлены контрольные параметры технологического процесса. Научно обоснована удобная технология экстемпорального производства мягкой ректальной лекарственной формы клопидогреля в условиях аптек, которая представлена в форме информационного письма Министерства здравоохранения Украины по проблеме «Фармация», результаты которого внедрены в практику работы областных аптечных учреждений Запорожской, Николаевской и Кировоградской областей, а также Киевского КП «Фармация». Отдельные фрагменты работы внедрены в научно-педагогический процесс технологических дисциплин ряда высших медицинских и фармацевтических учебных заведений Украины. The thesis is dedicated to development of the scientifically grounded composition and technology of manufacture of the semisolid applicative dosage form with clopidogrel for rectal administration. On the base of complex investigations, it was scientifically grounded and experimentally confirmed the composition and technology of the rectal suppositories with clopidogrel on the hydrophilic base for prevention of atherothrombosis complications for patients with coronary stent and, also, as preventive measures for atherothrombosis for patients after myocardial infarction, ischemic stroke or with peripheral arteries’ diseases. Technology of compounding of the rectal suppositories with clopidogrel was proposed in form of informational letter of the Ministry of Health of Ukraine on «Pharmacy» problem, the results were implemented in practice of pharmacies of Cherkassy Regional Public Utilities Company «Pharmacia», Mykolaiv Regional Public Utilities Company «Pharmacia», Kyiv Public Utilities Company «Pharmacia», Private Joint-Stock Company «Liky Kirovogradshiny». Single fragments of the work were implemented in scientific and educational process of technological subjects in some higher medical and pharmaceutical institutions of Ukraine.