Теоретичне обґрунтування складу і експериментальні дослідження інтраназальних лікарських форм церебропротективної дії

Abstract

Дисертація присвячена вирішенню актуальної проблеми фармації – розробці інтраназальних лікарських форм церебропротективної дії, в якій запропоновано теоретичну концепцію комплексного методологічного підходу з використанням інформаційної технології, на базі якої створені рідкі гелі з активними фармацевтичними інгредієнтами пептидної природи – етиловим естером N-фенілацетил-l-пролілгліцину (Ноопепт) та IL-1Ra (РАІЛ) і, в результаті доклінічних досліджень, показано їх висока специфічну (ноотропну, протиішемічну, нейропротективну) активність та безпечність, обґрунтовано їх застосування в терапії захворювань мозку дегенеративного та судинного генезу. Проаналізовано та систематизовано літературні дані щодо патогенетичних механізмів виникнення порушення мозкового кровообігу та сучасних напрямків лікування церебральної ішемії. Охарактеризовано використання назального шляху введення лікарських засобів для місцевого та системного застосування, а також видів асортименту упаковки назальних лікарських форм. Проведено маркетингове дослідження вітчизняного ринку інтраназальних лікарських засобів для місцевого і системного застосування. Встановлено, що станом на початок 2016 р., серед зареєстрованих інтраназальних препаратів переважна більшість – 94,7% препарати для місцевого застосування. Частка системних інтраназальних засобів становить тільки 5,3%. Аналізом конкурентоспроможності показано, що найбільша конкуренція спостерігається у інтраназальних місцевих засобів та практично відсутня конкуренція у інтраназальних системних. Розраховані коефіцієнти доступності по групам лікарських засобів N06BX свідчать про низьку доступність препаратів, що зумовлює необхідність у створенні нових вітчизняних лікарських засобів для забезпечення населення ефективними та доступними ліками. Розроблено теоретичні основи для нової інформаційної технології, а саме комплексна методологія підходу створення інтраназальних рідких гелів з активнодіючими сполуками пептидної природи з покращеними церебропротективними властивостями та високим рівнем безпечності при системному застосуванні. Створено нову інформаційну технологію для in silico обґрунтування раціональних складів інтраназальних лікарських форм церебропротективної дії та розроблено експертну систему «ExpSys Nasalia», застосування яких дозволило спрогнозувати склад розроблених назальних рідких гелів та встановити фактори, які впливають на нейродоступність. Встановлено, що на етапі фармацевтичної розробки з метою оптимізації рецептури нових назальних засобів та ресурсозбереження активних фармацевтичних інгредієнтів і допоміжних речовин доцільно використовувати in silico прогнозування проникності діючих речовин через гематоенцефалічний бар’єр, а також застосовувати in silico прогнозування відсутності фармацевтичної несумісності інгредієнтів. На підставі in silico прогнозування складу та комплексних фізико-хімічних, фармакотехнологічних та біофармацевтичних досліджень теоретично та експериментально опрацьована розробка назального препарату церебропротективної дії на прикладі низькомолекулярного пептиду – активного фармацевтичного інгредієнту етилового естеру N-фенілацетил-l-пролілгліцину. Встановлено, що вид мукоадгезивних полімерів гідрофільних основ, спирти для зволоження, енхансер адсорбції значимо впливають на вивільнення етилового естеру N-фенілацетил-l-пролілгліцину з гелевих назальних форм. Теоретичними, in silico, та експериментальними термогравіметричними дослідженнями встановлено, що розроблена назальна форма з N-фенілацетил-l-пролілгліцином є механічною сумішшю діючої та допоміжних речовин, інгредієнти якої не взаємодіють між собою. Термогравіметричні характеристики інгредієнтів розробленої назальної лікарської форми з N-фенілацетил-l-пролілгліцином, свідчать, що технологічний процес виготовлення доцільно проводити з урахуванням термолабільних сполук, а саме консервант доцільно вводити при температурі не вище 40 ºС. The dissertation is devoted to finding a solution to the urgent problem of pharmacy – development of intranasal dosage forms with cerebroprotective effect. The thesis suggests a theoretical concept of the complex methodological approach with the use of information technology, based on which liquid gels with active pharmaceutical ingredients of peptide nature – N-Phenylacetyl-L-prolylglycine ethyl ester (Noopept) and IL-1Ra (RAIL) – have been created. As a result of preclinical studies, their high specific (nootropic, antiischemic, neuroprotective) activity and safety have been shown, as well as their use in the therapy of brain diseases of degenerative and vascular origin has been substantiated. Literature data on pathogenetic mechanisms of cerebrovascular disorders and modern directions of treatment of cerebral ischemia have been analyzed and systematized. The use of the nasal route of administration of drugs for local and systemic use, as well as the types of packaging range of nasal dosage forms, have been characterized. A marketing study of the domestic market of intranasal drugs for local and systemic use has been conducted. It has been established that at the beginning of 2016 the vast majority of registered intranasal drugs – 94.7% – were drugs for topical use. The share of systemic intranasal drugs was only 5.3%. Competitiveness analysis has shown that the greatest competition is observed in intranasal topical drugs while a competition in intranasal systemic drugs is practically absent. The calculated availability coefficients, by groups of drugs N06BX, indicate the low availability of drugs, which necessitates the creation of new domestic medications to provide the population with effective and affordable drugs. Theoretical basis for the new information technology has been developed, namely the complex methodological approach to creation of the intranasal liquid gels with active compounds of peptide nature demonstrating improved cerebroprotective properties and a high level of safety for systemic use. The new information technology for in silico substantiation of rational compositions of the intranasal dosage forms with cerebroprotective effect and the expert system «ExpSys Nasalia» have been designed, the application of which allowed to predict the composition of the developed nasal liquid gels and to establish factors influencing neuroavailability. It has been found that at the stage of pharmaceutical development, in order to optimize the formulation of the new nasal drugs and resource conservation of active pharmaceutical ingredients and excipients, it is advisable to use in silico prediction of permeability of active substances through the blood-brain barrier and the absence of pharmaceutical incompatibility of ingredients. Based on in silico prediction of the composition and complex physicochemical, pharmacotechnological and biopharmaceutical studies, the development of a nasal drug with cerebroprotective effect on the example of low molecular weight peptide – active pharmaceutical ingredient N-Phenylacetyl-L-prolylglycine ethyl ester – has been theoretically and experimentally investigated. It has been found that the type of mucoadhesive polymers of hydrophilic bases, alcohols for moistening, adsorption enhancer significantly affect the release of N-Phenylacetyl-L-prolylglycine from nasal gel forms. Theoretical in silico and experimental thermogravimetric studies have shown that the developed nasal form with N-Phenylacetyl-L-prolylglycine is a mechanical mixture of active substance and excipients, the ingredients of which do not interact with each other. Thermogravimetric characteristics of the ingredients of the developed nasal dosage form with N-Phenylacetyl-L-prolylglycine indicate that the manufacturing process should be carried out taking into account thermolabile compounds, namely the preservative should be administered at a temperature not exceeding 40 ºC.