Стан тіол-дисульфідного балансу й активності апоптозу у пацієнтів із поєднаним перебігом хронічного обструктивного захворювання легень ІІ-ІІІ стадії та гіпертонічної хвороби ІІ стадії в динаміці лікування

Abstract

Дисертаційна робота присвячена удосконаленню діагностики, прогнозування та лікування хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) II-III стадії у поєднанні з гіпертонічною хворобою (ГХ) ІІ стадії на підставі вивчення клініко-патогенетичної ролі маркерів апоптозу, стану тіол-дисульфідного балансу, а також оцінки клінічної ефективності базисної терапії з включенням екзогенного L-аргініну. Обстежено 121 хворих у віці від 30 років до 67 років, які були розподілені на 3 групи, співставні за віком та статтю: основна група включала 40 хворих на ХОЗЛ II-III стадії (середньотяжкий перебіг) в поєднанні з ГХ II стадії різного кардіоваскулярного ризику (середній вік 50,81±0,99 роки); 1-а група порівняння включала 48 пацієнтів із ХОЗЛ II-III стадії (середній вік 50,7±1,53 роки); 2-а група порівняння складалася з 33 хворих на ГХ II стадії різного кардіоваскулярного ризику (середній вік 51,68±1,22 роки). Для визначення референтних значень показників, що вивчаються, обстежено 20 практично здорових осіб в якості контрольної групи. Проведено комплексне обстеження при надходженні хворих до стаціонару та через 3 місяці, яке включало загальноклінічні, інструментальні (ехокардіографія, добове моніторування ЕКГ та АТ, спірографія, вивчення варіабельності серцевого ритму), лабораторні (біохімічні - визначення показників обміну тіолів) та імуноферментні (каспаза 7, 9 і білок ST2) методи дослідження, анкетування з використанням стандарних опитувальників якості життя (клінічний опитувальник САТ, SGRQ та SF-36) та кількісної оцінки ступеня вираженості задишки (шкала диспное mMRC). Встановлено, що у хворих на ХОЗЛ з ГХ спостерігалось вірогідне (р<0,05) збільшення рівня каспази-7 в 3,7 рази порівняно із групою хворих на ГХ та у 2,2 рази - порівняно з хворими на ХОЗЛ; рівень каспази-9 перевищував аналогічний показник у групі пацієнтів із ГХ на 60% та у групі із ХОЗЛ на 86%. При розподілі хворих за віком, встановлено, що у при поєднанні ХОЗЛ з ГХ у пацієнтів старше 50 років порівняно із пацієнтами до 50 років рівень каспази-7 був вище в 2,9, а каспази-9 - у 2,2 рази відповідно (р<0,05); у хворих із ГХ старше 50 років рівень каспази-7 був більше на 50%, а каспази-9 - на 44% порівняно із віковою групою до 50 років (р<0,05); хворі на ХОЗЛ старше 50 років мали в 2,6 рази вище значення каспази-7 та у 3,5 рази вище значення каспази-9 порівняно із пацієнтами до 50 років (р<0,01), що свідчить про вплив вікових змін на активацію цих маркерів апоптозу. Для визначення діагностичної ролі та статистичної значимості використання рівня каспази-7 для оцінки ризику необхідності госпіталізації протягом року (із кардіоваскулярних або респіраторних причин) хворих на ХОЗЛ в поєднанні з ГХ був проведено ROC-аналіз. Встановлено, що площа, яка обмежена ROC-кривою та віссю частки помилково позитивних кейсів, склала 0,9. Поріг відсікання (cut-off) склав 0,405 нг/мл, демонструючи найкраще оптимальне співвідношення чутливості та специфічності (80% та 88,2% відповідно) щодо прогнозування ризику виникнення потреби у стаціонарному лікуванні. Отримані в ході регресійного аналізу дані свідчать, що найбільш адекватно взаємозв’язок між рівнем каспази-7 та бальним показником визначення майбутніх ризиків загострення ХОЗЛ за шкалою САТ у хворих основної групи характеризували моделі регресії квадратичного виду (при R==0,73, R2=0,53, нормований R2=0,51; F=39,56; p<0,001). При рівні каспази-7 більше 0,4 нг/мл всі значення стандартизованого опитувальника САТ перевищували 20 балів, що свідчило про існування високого ризику загострень ХОЗЛ. При аналізі таблиць спряженості встановлено, що в осіб у верхньому квартилі (більше 1,6 нг/мл) достовірно частіше реєструвалися прогностично негативні параметри функції зовнішнього дихання - ізольоване зниження ОФВ1 / ФЖЕЛ (X²=4,85; р=0,028), а також показник частоти загострень в минулому році (X²=6,51; р=0,011). The dissertation is devoted to the improvement of diagnosis, prognosis and treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) of II-III stage and essential hypertension (EH) II stage based on the study of clinical and pathogenetic role of markers of apoptosis, thiol-disulfide balance, clinical efficacy of basic therapy with the inclusion of exogenous L-arginine. There were examined 121 patients aged from 30 to 67 years, they were divided into 3 groups, comparable in age and sex: the main group included 40 patients with COPD stage II-III (moderate) in combination with EH stage II of different cardiovascular risk (mean age 50.81 ± 0.99 years); the 1st comparison group included 48 patients with COPD stage II-III (mean age 50.7 ± 1.53 years); the second comparison group consisted of 33 patients with EH stage II with different cardiovascular risk (mean age 51.68 ± 1.22 years). To determine the reference values of the studied indicators, 20 healthy individuals were examined as a control group. A comprehensive examination was performed on admission to the hospital and after 3 months, which included general clinical, instrumental (echocardiography, daily ECG and blood pressure monitoring, spirography, analysis of heart rate variability), laboratory (biochemical - determination of thiol metabolism) and enzyme-linked immunosorbent assays (caspase 7, 9 and protein ST2) research methods, questionnaires using standard quality of life questionnaires (SGRQ and SF-36) and quantitative assessment of the severity of shortness of breath (dyspnea MRC scale). It was found that in patients with COPD with EH there was an increase in the level of caspase-7 in 3.7 times compared with the group of patients with EH and 2.2 times - compared with patients with COPD; the level of caspase-9 exceeded the same indicator in the group of patients with EH by 60% and in the group with COPD by 86%. In the distribution of patients by age, it was found that in the combination of COPD with EH in patients older than 50 years compared with patients under 50 years, the level of caspase-7 was higher by 2.9, and caspase-9 - 2.2 times, respectively; in patients with EH older than 50 years, the level of caspase-7 was higher by 50%, and caspase-9 - by 44% compared with the age group up to 50 years; patients with COPD older than 50 years had 2.6 times higher values of caspase-7 and 3.5 times higher values of caspase-9 compared with patients under 50 years of age, indicating the effect of age-related changes on the activation of these markers of apoptosis. To determine the diagnostic role and statistical significance of the use of caspase-7 to assess the risk of hospitalization during the year (for cardiovascular or respiratory reasons) in patients with COPD in combination with EH, ROC analysis was performed. It was found that the area bounded by the ROC curve and the axis of the proportion of false-positive cases was 0.9. The cut-off threshold was 0.405 ng / ml, demonstrating the best optimal ratio of sensitivity and specificity (80% and 88.2%, respectively) for predicting the risk of inpatient treatment. The data obtained during the regression analysis indicate that the most adequate relationship between the level of caspase-7 and the score of determining the future risks of exacerbation of COPD on the CAT scale in patients of the main group characterized regression models of quadratic type (at R = 0.63, R² = 0.39, normalized R² = 0.57 at F = 31.44; p<0.001). When the level of caspase-7 is more than 0.4 ng / ml, all values of the standardized CAT questionnaire exceeded 20 points, which indicated the existence of a high risk of exacerbations of COPD. In the analysis of contingency tables it was found that in persons in the upper quartile (more than 1.6 ng / ml) significantly more often registered prognostic negative parameters of external respiration function - isolated decrease in FEV1 / FVC (the analysis of contingency tables it was found that in persons in the upper quartile (more than 1.6 ng / ml) significantly more often registered prognostic negative parameters of external respiration function - isolated decrease in FEV1 / FVC (X² = 4.85; p = 0.028), as well as exacerbation rate last year (X² = 6.51; p = 0.011).