Розробка складу, технології і дослідження ректальних супозиторіїв антиагрегантної дії з клопідогрелем

Abstract

Дисертація присвячена розробці науково обгрунтованого складу і технології виготовлення м’якого фармакотерапевтичного засобу антиагрегантної дії з клопідогрелем – супозиторіїв ректальних, що мають високу ефективність і стабільність на основі дослідження їх фізико-хімічних, біофармацевтичних, реологічних, мікробіологічних і фармакотехнологічних властивостей. Атеросклероз – найбільш поширене хронічне захворювання артерій еластичного (аорта, її гілки) і м’язово-еластичного (артерії серця, головного мозку та інше) типу, з формуванням поодиноких і множинних вогнищ ліпідних, головним чином холестеринових відкладень – атероматозних бляшок у внутрішній оболонці артерій. Клінічним проявом атеросклерозу є атеротромбоз, що лежить в основі переважної більшості гострих уражень коронарних (нестабільна стенокардія, гострий інфаркт міокарду), мозкових (транзиторні ішемічні атаки, гострий ішемічний інсульт) і периферичних артерій (гостра ішемія кінцівок). Усі види атеротромбозу широко поширені і нині займають провідне місце в структурі загальної смертності у більшості розвинених країн. Існуючий тісний взаємозв’язок атерогенезу і тромбоутворення патогенетичне виправдовує призначення атеротромботичних препаратів як з лікувальною метою, так і для первинної і вторинної профілактики. У зв'язку з цим нині доказова медицина вважає антитромбоцитарні препарати ключовою ланкою стратегії профілактики ризику розвитку гострих судинних подій різного генезу. Упродовж останніх років провідне місце серед препаратів з механізмом тромбоцитарної антиагрегації займає клопідогрель. Він відноситься до фармакологічної групи антагоністів аденозинових рецепторів, що пригнічують активацію тромбоцитів шляхом селективного зв'язування аденозиндіфосфату із специфічними рецепторами. Окрім цього клопідогрель має потужний полівалентний антиагрегантний ефект на тромбоцити. Також застосування клопідогрелю приводить до достовірного зниження рівня тригліцеридів і оптимізації інших показників ліпідограми. На вітчизняному фармацевтичному ринку клопідогрель представлений у формі таблеток, покритих оболонкою, містять 75 міліграм діючої речовини вітчизняного або імпортного походження. У вітчизняній медичній практиці використовують також пігулки, що містять 300 міліграм клопідогрелю («Плавікс», Франція). Відомо, що при пероральному шляху введення численні препарати інактивуються ферментами кишкового тракту навіть при використанні ліпосом, що захищають субстанцію. Досягнення клінічного ефекту після перорального прийому клопідогрелю спостерігається до 3-ої год після прийому. При цьому в ряді клінічних ситуацій необхідно отримати виражений антитромботичний ефект в максимально короткі терміни. Зокрема, при гострому коронарному синдромі вже є атеросклеротична бляшка з пошкодженою поверхнею, у зв'язку з чим ризик несприятливих подій збільшується у декілька разів. Також під час проведення процедур черезшкірних коронарних втручань (транслюмінальна балонна дилатація, стентування, ексимерна лазерна ангіопластика) неминуче ушкоджується ендотелій артерій. Природною реакцією на ушкодження ендотелію з боку системи гемостазу являється активація тромбоцитів. Наслідок цієї активації - тромбоз коронарної артерії в місці втручання. Тому швидка і ефективна блокада агрегації тромбоцитів - основа терапії хворих з гострим коронарним синдромом і пацієнтів, що піддалися черезшкірним коронарним втручанням. The thesis is dedicated to development of the scientifically grounded composition and technology of manufacture of the antiplatelet semisolid applicative dosage form with clopidogrel – rectal suppositories with high efficacy and stability on the base of investigations of their physico-chemical, biopharmaceutical, rheologic, microbiologic and pharmaco-technological properties. Atherosclerosis is the most widespread chronic disease of elastic (an aorta, its branches) and muscular-elastic (cardiac, cerebral arteries etc.) arteries with forming single and multiple lipid, particularly, cholesterol depositions – the plaques on the arteries’ inner side. Atherothrombosis is the clinical manifestation of atherosclerosis, it is laying at the base of overwhelming majority of acute coronal (unstable angina, acute myocardial infarction), cerebral (ischemic episodes, acute ischemic stroke) and peripheral arterial (acute ischemia of limbs) involvement. All kinds of atherothrombosis are wide spread and take the front place in structure of total mortality in the most of developed countries. Close relationship between atherogenesis and platelet formation proves prescription the atherothrombotic medications as for treatment, so for primary and secondary preventive measures. So, evidence-based medicine recommends antiplatelets as the first link for prevention of acute vascular events with different etiologies. During last years a clopidogrel has been played the lead role as a medication with platelet antiaggregant mechanism. It belongs to the pharmacological group of adenosine receptor antagonists which suppress the platelet activation by the selective binding adenosine triphosphate with specific receptors. Besides clopidogrel has a strong polyvalent antiplatelet effect. Also, administration of clopidogrel leads to reliable decrease of triglycerides level and optimization other indexes in lipidogram. At present on Ukrainian pharmaceutical market clopidogrel is being presented in form of coating tablet 75 mg domestically produced and imported. Besides, domestic medical practice also uses clopidogrel 300 mg tablets (“Plavix”, France). It is well known that great amount of medications is inactivated by the enzymes of gastrointestinal tract even in liposomes for active substance’s protection when oral route of administration is used. Clinical effect is observed before 3 hours after oral administration of clopidogrel. Herewith in some clinical situations it is necessary to obtain expressed antiplatelet effect during the shortest time period. For instance, acute coronary syndrome when a plaque has already damaged and, so, danger of negative effects rises a lot. Also, during coronary percutaneous operations (transluminal balloon dilatation, stenting, eximer laser angioplasty) the arterial endothelium becomes damaged. Natural response to endothelium damage from hemostasis system is platelets activation. As a result, thrombosis of the coronary artery is observed in the place of intrusion. that's why a rapid and effective block of platelets aggregation is a base of therapy for patients with acute coronary syndrome and persons after percutaneous coronary intrusions.