Піроло(піридо)[1,2-a]триазоло(триазино)[c]хіназоліни: синтез, модифікація, фізико-хімічні та біологічні властивості

Abstract

Дисертаційна робота присвячена розробці стратегії спрямованого пошуку протизапальних агентів з використанням методології in silico, in vitro та in vivo, при реалізації якої синтезовано ряд невідомих заміщених піроло(піридо)[1,2-a]триазоло-(триазино-)[c]хіназолінів, при цьому встановлено вплив ряду чинників на перебіг тандемної гетероциклізації, вивчені фізико-хімічні властивості, протизапальна, антирадикальна та ЛОГ-інгібуюча активність синтезованих сполук, встановлені якісні (SAR-аналіз) та кількісні (QSAR-аналіз) закономірності «структура – активність», розроблені «фармакофорні» моделі для подальшої розробки ефективного напрямку оптимізації даної гетероциклічної системи та виявлений потенційний АФІ з високою протизапальною активністю. У ході роботи проаналізовані та узагальненні літературні джерела присвячені методам синтезу та біологічній активності азоло-(азино-)[a]хіназолінам. Обговорені особливості формування піроло[1,2-a]-, ізоіндоло[1,2-a]-, піразо-ло[1,5-a]-, імідазоло[1,2-a]-, бензімідазо[1,2-a]-, триазоло[4,3-a]-, триазоло[1,5-a]-, тетразоло[1,5-a]-, піридо[1,2-a]-, піразино[1,2-a]-, [1,4]діазепіно[1,7-a]-, [1,4]діазепіно[1,2-a]-, ізохіноліно[2,1-a]-, хіноліно[1,2-a]- хіназолінів. Показані гетероциклізації з використанням різноманітних бінуклеофілів (похідні антранілової та 2-гідразинобензойної кислоти, хіназоліній N-метаніліди, N-арил-піроли, α-амінодіазоли, 2-гідразинохіназолін-4-они тощо) та біелектрофілів (кетодикарбонові кислоти, 3-оксо-4-галогенобутанонітрили, 2-R-алкенові кислоти, бутиролактон, ангідриди дикарбонових кислот, заміщені 2-етоксипіроліни, солі оксазолію, заміщені малононітрили, 3-бромопроп-1-ени, 2-(2-гетaрил)-3-oксо-4-хлоробутанонітрили, пропаргілові спирти, 2-формілбензойні кислоти тощо). Обговорені особливості використанням каталізаторів (окислювальні та відновні), іонних рідин, різноманітних розчинників. Показано, що азоло-(азино-)[a]хіназолінам характерна висока антиоксидантна та помірна антибактеріальна, аналгетична, протизапальна та антипіретична, гіпотензивна та бронходіляторна та інші види біологічної активності. Проаналізований біологічний потенціал заміщених азоло-(азино-)[a]хіназолінів показав перспективні шляхи створення на їх основі нових високоефективних і малотоксичних лікарських засобів. Вперше створена віртуальна бібліотека піроло-(піридо-)[1,2-a][1,2,4]-триазоло-([1,2,4]триазино-)-[c]хіназолінів як потенційних протизапальних засобів. Дизайн бібліотеки проводився з урахуванням літературних даних та шляхом поєднання в одній молекулі структурних фрагментів відомих лікарських засобів («Кеторолак» – інгібітор ЦОГ1/ЦОГ2 та «Лікофелон» – інноваційний лікарський засіб, інгібітор 5-ЛОГ/ЦОГ) та сполук з доведеною протизапальною дією (3-(3-R-2-оксо-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-6-іл)алкілкарбонові кислоти та 3′-R1-спіро[(аза/oкса/тіа)циклоалкіл-1(3, 4),6′-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін]-2′(7′H)-oни). Методами молекулярного докінгу проведена оцінка афінності віртуальної бібліотеки піроло-(піридо-)-[1,2-a][1,2,4]триазоло-([1,2,4]триазино-)-[c]хіназолінів до ряду ключових ензимів (інгібітори фосфоліпази A2 групи IIA, ЦОГ-1, ЦОГ-2, ЛОГ-1 та 15-ЛОГ-2) розвитку процесу запалення, критеріїв лікоподібності (молекулярна маса, коефіцієнт розподілу водаоктанол, наявність певного числа донорів і акцепторів водневого зв’язку, топологічний дескриптор тощо) та токсичності, що стало обґрунтуванням для розробки методів синтезу та подальших in vivo досліджень. The thesis is devoted to the development of a strategy for directed search of anti-inflammatory agents using the in silico, in vitro and in vivo methodology, within which a number of unknowns substituted pyrrolo(pyrido)[1,2-a]triazolo(triazino)-[c]quinazolines were synthesized. At same time, the influence of several factors on the course of tandem heterocyclization, physicochemical properties, antiinflammatory, anti-radical and LOX-inhibitory activity of the synthesized compounds were established. Also qualitative (SAR-analysis) and quantitative (QSAR-analysis) «structure-activity» relationships were studied. Pharmacophore models were developed for further development of an effective direction of optimization of mentioned heterocyclic system. Active pharmaceutical ingredient with high antiinflammatory activity was found. The paper analyzes and summarizes the literature of methods of the synthesis and biological activity of azolo-(azino-)[a]quinazolines. Features of the formation of pyrrolo[1,2-a]-, isoindolo[1,2-a]-, pyrazolo[1,5-a]-, imidazolo[1,2-a]-, benzimidazo[1,2-a]-, triazolo[4,3-a]-, triazolo[1,5-a]-, tetrazolo[1,5-a]-, pyrido[1,2-a]-, pyrazino[1,2-a]-, [1,4]diazepino[1,7-a]-, [1,4]diazepino[1,2-a]-, isoquinolino[2,1-a]-, quinolino[1,2-a]- quinazolines were discussed. Heterocyclizations using various binucleophiles (derivatives of anthranilic and 2- hydrazinobenzoic acid, quinazoline N-methanilides, N-arylpyrroles, α-aminodiazoles, 2-hydrazinoquinazin-4-ones etc.) and bielectrophiles (ketodicarboxylic acids, 3-oxo- 4-halogenobutanonitriles, 2-R-alkenic acids, butyrolactone, dicarboxylic acid anhydrides, substituted 2-ethoxypyrroline, oxazolium salts, substituted malononitriles, 3-bromoprop-1-ene, 2-(2-hetaryl)-oxo-4-chlorobutanonitriles, propargyl alcohols, 2-formylbenzoic acid etc.) were shown. Peculiarities of using catalysts (oxidizing and reducing), ionic liquids, various solvents were discussed. It has been shown that azolo-(azino-)[a] quinazolines are characterized by high antioxidant and moderate antibacterial, analgesic, anti-inflammatory and antipyretic, antihypertensive and bronchodilator and other types of biological activity. The biological potential of substituted azolo-(azino-)[a]quinazolines was analyzed and the prospects of creating new highly effective and low-toxic drugs on their basis were shown. For the first time, a virtual library of pyrrolo-(pyrido-)[1,2-a][1,2,4]triazolo-([1,2,4]triazino-)-[c]quinazolines as potential anti-inflammatory drugs was created. The design of the library was based on literature data and on combining in one molecule structural fragments of known agents (3-(3-R-2-oxo-2H-[1,2,4] triazino [2,3-c] quinazolin-6-yl) alkylcarboxylic acids and 3′-R1-spiro [(aza/oxo/thia) cycloalkyl-1(3, 4), 6′- [1,2,4] triazino [2,3-c] quinazoline] -2′(7′H) -ones) with antiinflammatory activity (Ketorolac - COX1 / COX2 inhibitor and Lycofelon - an innovative drug, 5-LOG / COX inhibitor). Molecular docking methods were used to assess their affinity towards several main enzymes (phospholipase A2 inhibitors of group IIA, COX-1, COX-2, LOG-1 and 15-LOG-2) in the development of the inflammatory process, «drug-like» (molecular weight, water-octanol partition coefficient, presence of a certain number of hydrogen bond donors and acceptors, topological descriptor, etc.) criteria and toxicity, which became the basis for the development methods of the synthesis and further in vivo studies.