Синтези, властивості та перетворення 7-заміщених 3-бензил-8-пропілксантинів

Abstract

Дисертаційна робота відноситься до актуальних та важливих проблем сучасної фармації. Робота присвячена пошуку нових біологічно активних речовин серед 7-заміщених похідних 3-бензил-8-пропілксантину, розробці препаративних методик їх синтезу, вивченню фізико-хімічних властивостей новосинтезованих сполук, проведенню первинного фармакологічного скринінгу з метою визначення сполук з низькою токсичністю та високими показниками біологічної активності. При цьому для подальшого поглибленого фармакологічного дослідження запропоновано L-аргініна 3-бензил-8-пропілксантин-7-іл ацетат, який виявляє виражену актопротективну дію та відноситься до практично нетоксичних речовин. Для даної сполуки розроблено проект «Методів контролю якості» на порошок (субстанцію) для виробництва стерильних лікарських засобів. Проведено узагальнення та критичний огляд літературних джерел щодо методів синтезу, хімічних перетворень біологічно активних похідних R1, R3, R7, R8 - заміщених похідних ксантину, який показав перспективність пошуку біологічно активних сполук у цьому напрямку. Ретельний аналіз літератури свідчить про широкий спектр біологічної дії ксантинів, а також про наявний арсенал синтетичних методів їх одержання, а також показав ряд питань, що потребують вирішення, серед яких поєднання ксантинового «скафолду» із різноманітними гетероциклічними фармакофорами (системи піразолу, триазолу, оксадіазолу, тіазолу тощо), як одностадійним введенням замісника, так і поступовою побудовою гетероциклу в бічному ланцюзі, що може привести до одержання сполук, які матимуть широкій спектр біологічної дії. В ході виконання наукового дослідження визначено перспективність синтезу та проведення досліджень серед невідомих похідних 3-бензил-8-пропілксантину, відбір базових молекул для їх подальшої функціоналізації. На підставі квантово-хімічних розрахунків теормодинамічних параметрів процесів, методом теорії функціоналу густини, запропоновано ймовірні механізми перебігу хімічних реакцій – замикання імідазольного циклу при побудові вихідного 3-бензил-8-пропілксантину; гетероциклізації гідразиду 3-бензил-8-пропілксантин-7-іл ацетатної кислоти з анелюванням піразольного циклу у заміснику положення 7; побудови оксадіазольного циклу у бічному ланцюзі шляхом гетероциклізації іліденгідразидів 3-бензил-8-пропілксантин-7-іл ацетатної кислоти. Тонка хімічна будова вихідного 3-бензил-8-пропілксантину була проаналізована за допомогою експериментів ядерного магнітного резонансу, як на ядрах протонів, так і на ядрах ізотопу Карбону-13, а симуляція двумірного 1Н 13С кореляційного (HSQC) спектру підтвердила вірність встановлених віднесень хімічних зсувів атомів, що стало підґрунтям для наступних спектральних досліджень в ряду 7-заміщених похідних 3-бензил- 8-пропілксантину. З метою регуляції параметру ліпофільності речовин а також розширення арсеналу біологічно-активних сполук, похідних 3-бензил-8-пропілксантину, синтезовано ряд неописаних в літературі водорозчинних солей 3-бензил- 8-пропілксантину – зручних об’єктів для фармакологічних досліджень, а взаємодією вихідної сполуки з галогенопохідними алканів, алкенів, арил(гетерил)алканів та ароматичних кетонів отримані більш полярні 7-заміщені похідні 3-бензил-8-пропілксантину. Аналіз хімічних зсувів та констант спін-спінової взаємодії різного порядку у 1Н ЯМР спектрі 7-алліл- 3-бензил-8-пропілксантину показав, що замісник у положенні 7 утворює спінову A2MRX систему, яка проявляється унікальним набором розщеплених сигналів, через те, що термінальні вінільні протони не є хімічно еквівалентними внаслідок перешкодженого обертання навколо подвійного зв’язку: один з них має cis-конфігурацію до залишку досліджуваної молекули, а інший має cis-розташування до третього вінільного протону замісника. The thesis represents a topical and significant problem of modern pharmacy. The investigation is devoted to the search for new biologically active compounds among 7-substituted derivants of 3-benzyl-8-propylxanthine, to the elaboration of preparative methods of their synthesis, to the study of physical and chemical properties of newly synthesized compounds, to performing primary pharmacological screening aimed at the identification of low-toxic and highly biologically active compounds. With that, L-arginine 3-benzyl-8-propylxanthine-7-yl acetate, which demonstrates pronounced actoprotective activity and belongs to almost non-toxic substances, has been suggested for further in-depth pharmacological research. A project of quality control methods for powder (substance) for the production of sterile medications has been designed for this compound. The scientific literature on the methods of synthesis and chemical transformations of biologically active derivants of R1, R3, R7, R8-substituted xanthine derivants, has been critically analyzed and summarized. This has demonstrated the prospects of the search for biologically active compounds in this area. A thorough analysis of scientific sources indicates a wide spectrum of biological activity of xanthines, as well as the existing array of synthetic methods for obtaining them. It also highlights a range of topical issues craving solution, such as the combination of xanthine ‘scaffold’ with different heterocyclic pharmacophores (pyrazole, triazole, oxadiazole, thiazole systems, etc.) through both one-stage introduction of a substitute and gradual construction of heterocycle in a side chain which can result in obtaining compounds with a wide biological activity scope. In the course of the research, the prospects of synthesis and study of yet unknown derivants of 3-benzyl-8-propylxanthine have been outlined, and a selection of base molecules for their further functionalization has been performed. Grounding on quantum-chemical calculations of thermodynamic process parameters by density functional theory, probable mechanisms of chemical reaction behavior have been outlined: imidazole cyclization at the construction of parent 3-benzyl-8-propylxanthine; heterocyclization of 3-benzyl-8-propylxanthine-7-il acetate acid hydrazide with pirazol cyclization as a substitute; oxadiazole cyclization in a side chain by means of heterocyclization of 3-benzyl-8-propylxanthine-7-il acetate acid ylidenehydrazides. Fine chemical structure of parent 3-benzyl-8-propylxanthine has been analyzed with the help of nuclear magnetic resonance experiments both on proton nuclei and on Carbon-13 isotope nuclei. Simulation of dimeric 1Н 13С correlational spectrum (HSQC) confirmed the accurateness of the estimated ratio of chemical shift of atoms which formed the basis for further spectral studies of 7-substituted 3-benzyl-8-propylxanthine derivants.