Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості 4-R-5-фенетил-2,4-дигідро-3Н-1,2,4-тріазол-3-тіонів та їх заміщених

Abstract

Дисертаційна робота є однією з актуальних праць у фармацевтичній галузі. Дана наукова робота містить основні аспекти синтезу, дослідження фізико-хімічних властивостей та пошуку нових біологічно активних сполук на основі похідних 5-фенетил-4-R-3-тіо(аміно)-1,2,4-тріазолу. Досліджувані сполуки володіють низькими показниками токсичності та високими значенями фармакологічної дії, та в подальшому можуть стати основою для створення нових перспективних лікарських препаратів. При цьому в ході проведеного дослідження до поглибленого вивчення рекомендовано1-(бензо[d][1,3]діоксол-5-іл)-N-(5-фенетил-4Н-1,2,4-тріазол-3-іл)метанімін, що має високі показники антигіпоксичної дії. Для даної сполуки розроблено та затверджено проєкти лабораторної методики синтезу, технічних вимог щодо кінцевого продукту, а також проєкт «Методів контролю якості» на субстанцію для виготовлення нестерильних лікарських засобів. В ході ретельного аналізу літературних джерел, встановлено, що фармацевтична галузь має велику кількість питань, що потребують негайного вирішення. Серед них є цілеспрямований пошук і створення нових похідних 5-фенетил-4-R-3-тіо(аміно)-1,2,4-тріазолів, що мають широкий спектр біологічної дії і низькі значення показників токсичності. В дисертаційній роботі проаналізовано та встановлено закономірності впливу замісників по ядру 1,2,4-тріазолу на біологічну активність. Особлива увага приділялась зміні фармакологічної дії при заміні атому Сульфуру на атом Нітрогену в третьому положенні ядра 1,2,4-тріазолу, що стало метою нашого дослідження. В результаті проведеного наукового дослідження адаптовано вже відомі методики синтезу 3-тіо(аміно)-1,2,4-тріазолів, в основі яких є використання карбонових кислот в якості вихідних речовин із алкільними, арильними та гетерильними замісниками. Для створення нових 2-[{5-фенетил-4-R-(1,2,4-тріазол-3-іл)тіо}(ацето-, пропано-, бензо)]нітрилів в якості вихідної речовини використано 5-фенетил-4-R-1,2,4-тріазол-3-тіон. Реакцію здійснено завдяки додаванню галогенонітрилів (хлорацетонітрилу, 2-хлорбензонітрилу, 3-хлорпропанонітрилу) до відповідного тіону у лужно-спиртовому середовищі. Виходячи з літературних джерел створено ряд 2-[5-фенетил-4-R-(1,2,4-тріазол-3-іл)тіо]етанових(пропанових, бензойних) кислот. Даний клас сполук отримано з 2-[{5-фенетил-4-R-(1,2,4-тріазол-3-іл)тіо}(ацето-, пропано-, бензо)]нітрилів. Кислоти одержані завдяки кислотному і лужному гідролізу. Слід зазначити, що вихід продуктів реакції при взаємодії з кислотою хлоридною значно вищий і цей спосіб може бути рекомендований як препаративний. Для збільшення розчинності синтезованих раніше 2-[5-фенетил-4-R-(1,2,4-тріазол-3-іл)тіо]етанових(пропанових, бензойних) кислот та для створення нових сполук з низькими показниками токсичності та широким спектром фармакологічної дії, створено ряд неорганічних та органічних солей, похідних вищезазначених кислот. Калієві та натрієві солі 2-[5-фенетил-4-R-(1,2,4-тріазол-3-іл)тіо]етанових(пропанових, бензойних) кислот отримано взаємодіїєю відповідних кислот з розчинами калій або натрій гідроксиду, середовище – водне, в подальшому розчинник випаровували. Купрум (ІІ) 2-[5-фенетил-4-етил-(1,2,4-тріазол-3-іл)тіо]етаноат отримано взамодією натрій 2-[5-фенетил-4-етил-(1,2,4-тріазол-3-іл)тіо]етаноату з купрум (ІІ) сульфатом. Солі 2-[5-фенетил-4-R-(1,2,4-тріазол-3-іл)тіо]етанових(пропанових, бензойних) кислот з органічними основами (метиламіном, диетиламіном та бутиламіном) отримані завдяки розчиненню відповідних солей в етанолі у присутності амінів та подальшим випаровуванням розчинника. The thesis is one of the most relevant in the pharmaceutical industry. This scientific work contains the main aspects of synthesis, the study of physical-chemical, and search for new biologically active compounds based on derivatives of 5-phenethyl-4-R-3-thio(amino)-1,2,4-triazole. The test compounds have low toxicity and high pharmacological action, and in the future, they can become the basis for the development of new promising drugs. Furthermore, in-depth study recommended 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(5-phenethyl-4H-1,2,4-triazole-3-yl)methanimine, which has high antihypoxic effects. For this compound, the project of laboratory synthesis method, technical requirements for the final product, and the project "Quality control methods" for the manufacture of non-sterile medicinal products have been developed and approved. Moreover, the careful analysis of the literature revealed, it was found that the pharmaceutical industry has a large number of issues that need to be addressed immediately. Among them is the purposeful search and creation of new derivatives of 5-phenethyl-4-R-3-thio(amino)-1,2,4-triazoles, which have a wide range of biological action and low values of toxicity. In the thesis, the regularities of the influence of substituents on 1,2,4-triazole are analyzed and established. Particular attention was paid to the change in pharmacological action during the replacement of the sulfur atom by the nitrogen atom in the third position of the nucleus, which was the aim of our study. As a result of the conducted scientific research, the already known methods of synthesis of 3-thio(amino)-1,2,4-triazoles were adapted, which are based on the use of carboxylic acids as starting materials with alkyl-, aryl- and heteryl-substituents. To create new 2-[{5-phenethyl-4-R-(1,2,4-triazole-3-yl)thio}(aceto-, propano-, benzo)]nitriles, 5-phenethyl-4-R-1,2,4-triazole-3-thione were used. The reaction was carried out by adding halogenitrile (chloroacetonitrile, 2-chlorobenzonitrile, 3- chloropropanonitrile) to the corresponding thione in an alkaline-alcohol medium. Based on the literature, a number of 2-[5-phenethyl-4-R-(1,2,4-triazole-3- yl)thio]ethanoic(propane, benzoic) acids have been developed. This class of compounds was derived from 2-[{5-phenethyl-4-R-(1,2,4-triazole-3-yl)thio}(aceto-, propano-, benzo)] nitriles. Acids were obtained by acid and alkaline hydrolysis. It should be noted that the yield of reaction products when interacting with hydrochloric acid was much higher. So this method is recommended for scientists as preparative. To increase the solubility of the 2-[5-phenethyl-4-R-(1,2,4-triazole-3- yl)thio]ethanoic (propanoic, benzoic) acids and to create new compounds with low toxicity and broad-spectrum pharmacological action, it was created a number of inorganic and organic salts derived from the above acids. Potassium and sodium salts of 2-[5-phenethyl-4-R-(1,2,4-triazole-3- yl)thio]ethanoic (propanoic, benzoic) acids were obtained by the interaction of the corresponding acids with solutions of potassium or sodium hydroxide, medium - aqueous. Copper (II) 2-[5-phenethyl-4-ethyl-(1,2,4-triazole-3-yl)thio]ethanoate was obtained by reacting with sodium 2-[5-phenethyl-4-ethyl-(1,2,4-triazole-3- yl)thio]ethanoate with copper (II) sulfate. Salts of 2-[5-phenethyl-4-R-(1,2,4-triazole- 3-yl)thio]ethanoic (propanoic, benzoic) acids with organic bases (methylamine, diethylamine, and butylamine) were obtained by dissolving the corresponding salts in ethanol in the presence of amines and subsequent evaporation of the solvent.