Створення нових біологічно активних сполук в ряду 5-(1H-тетразол-1-іл)метил-4-R-3-тіо(аміно)-1,2,4-тріазолу

Abstract

Дисертаційна робота відноситься до актуальних та важливих проблем сучасної фармації. У роботі висвітлено шлях пошуку біологічно активних речовин на основі розробки методик отримання та вивчення властивостей нових похідних 5-(1H-тетразол-1-іл)метил-4-R-3-тіо(аміно)-1,2,4-тріазолу, що володіють низькою токсичністю, та завдяки високим показникам біологічної активності, можуть стати основою для створення оригінальних лікарських засобів. При цьому до поглибленого вивчення рекомендовано 5-(1H-тетразол-1-іл)метил-4R-1,2,4-тріазол-3-іл-1-(5-нітрофуран-2-іл)метанімін, що має високі показники протимікробної та протигрибкової дії. Для даної сполуки розроблено та затверджено проект лабораторної методики синтезу, технічних вимог щодо кінцевого продукту, а також проект «Методів контролю якості» на субстанцію для виготовлення нестерильних лікарських засобів. Ретельний аналіз літератури, щодо теми дослідження, показав цілий ряд питань, що потребують вирішення, серед яких цілеспрямоване створення біологічно активних сполук, похідних 5-(1H-тетразол-1-іл)метил-4-R-3-тіо(аміно)-1,2,4-тріазолів, що проявляють широкий спектр біологічної активності та мають низькі показники токсичності. В роботі проаналізовано вплив замісників по ядру 1,2,4-тріазолу, особливо звертали увагу на збільшення чи зменшення показників біологічної дії при заміні атому Сульфуру на атом Нітрогену в третьому положенні ядра, що стало метою нашого дослідження. В ході виконання наукового дослідження адаптовано вже відомі методики синтезу 3-тіо(аміно)-1,2,4-тріазолів, що базуються на використанні карбонових кислот із алкільними, арильними та гетерильними замісниками в якості вихідних речовин. Для створення нових похідних 1,2,4-тріазолів синтезовано 2-[{5-(1H-тетразол-1-іл)метил-4-R-(1,2,4-тріазол-3-іл)тіо}(ацето-, пропано-, бензо)]нітрили. В якості вихідних речовин використано 5-(1H-тетразол-1-іл)метил-4-R-1,2,4-тріазол-3-тіони. Синтез проведено додаванням галогенонітрилів (хлорацетонітрилу, 3-хлорпропаннітрилу, 2-(хлорметил) бензонітрилу, 3-(хлорметил)бензонітрилу або 4-(хлорметил)бензонітрилу) до відповідних тіонів у лужно-спиртовому середовищі. З метою розширення пошуку нових біологічно активних сполук, похідних 1,2,4-тріазол-3-тіону, було синтезовано 2-[5-(1H-тетразол-1-іл)метил-4-R-(1,2,4-тріазол-3-іл)тіо]етанові(пропанові) та 2-, 4-[5-(1H-тетразол-1-іл)метил-4-феніл-(1,2,4-тріазол-3-іл)тіометил]бензойні кислоти, використовуючи 2-[{5-(1H-тетразол-1-іл)метил-4-R-(1,2,4-тріазол-3-іл)тіо}(ацето-, пропано-, бензо)]нітрили як вихідні речовини. Кислоти отримано двома способами, а саме завдяки кислотному (хлоридна або сульфатна кислоти) і лужному (натрій гідроксид) гідролізу. Більш високі виходи цільового продукту отримано при кислотному гідролізі в присутності кислоти сульфатної, тому цей спосіб рекомендований як препаративний. Для покращення розчинності синтезованих раніше 2-[5-(1H-тетразол-1-іл)метил-4-R-(1,2,4-тріазол-3-іл)тіо]етанових(пропанових), 2-, 4-[5-(1H-тетразол-1-іл)метил-4-феніл-(1,2,4-тріазол-3-іл)тіометил]бензойних кислот та для пошуку малотоксичних сполук із широким спектром фармакологічної дії, створено ряд неорганічних та органічних солей, похідних вищезазначених кислот. The thesis is about actual and important problems of modern pharmacy. The path of the search for biologically active substances based on the development of methods for obtaining was investigated and the properties of new derivatives of 5-(1H-tetrazole-1-yl)methyl-4-R-3-thio(amino)-1,2,4-triazoles, which have lowtoxicity and high levels of biological activity, was studied. These compounds can be the basis for the creation of original medicines. Furthermore, 5-(1H-tetrazole-1-yl)methyl-4R-1,2,4-triazole-3-yl-1-(5-nitrofuran-2-yl)methanimine, which has high rates of antimicrobial and antifungal activity, is recommended for the in-depth study. For this compound, the project of laboratory synthesis method, technical requirements for the final product, and the project "Quality control methods" for the manufacture of non-sterile medicinal products have been developed and approved. Moreover, the careful analysis of the literature revealed a number of issues requiring a solution, among which the purposeful creation of biologically active compounds, derivatives of 5-(1H-tetrazole-1-yl)methyl-4-R-3-thio(amino)-1,2,4-triazole, which exhibit a wide spectrum of biological activity and have low toxicity. The influence of substituents on the 1,2,4-triazole nucleus was analyzed. To address this, the changes in biological activities when replacing the Sulfur with the Nitrogen in the third position of 1,2,4-triazole was studied. Known methods of synthesis of 3-thio(amino)-1,2,4-triazoles, which are based on the use of carboxylic acids with alkyl-, aryl- and heteryl-substituents, have been adopted. For creating new derivatives of 1,2,4-triazoles 2-[{5-(1H-tetrazole-1- yl)methyl-4-R-(1,2,4-triazole-3-yl)thio}(aceto-, propano-, benzo)]nitriles were synthesized. 5-(1H-tetrazole-1-yl)methyl-4-R-1,2,4-triazole-3-thiones were used as starting materials. The synthesis was carried out by the addition of halogenitrile (chloroacetonitrile, 3-chloropropanenitrile, 2-(chloromethyl)benzonitrile, 3-(chloro-methyl)benzonitrile or 4-(chloromethyl)benzonitrile) to the thiones in the alkalinealcoholic medium. For the synthesis of 2-[5-(1H-tetrazole-1-yl)methyl-4-R-(1,2,4-triazole-3- yl)thio]ethane(propane), 2-, 4-[5-(1H-tetrazole-1-yl)methyl-4-phenyl-(1,2,4-triazole-3-yl)thiomethyl]benzoic acid was used 2-[{5-(1H-tetrazole-1-yl)methyl-4-R-(1,2,4-triazole-3-yl)thio}(aceto-, propano-, benzo)nitriles. Acids were obtained in two ways, namely, by acid (chloride and sulphate) and alkaline (sodium hydroxide) hydrolysis. The highest yields of the target product were received by acid hydrolysis with sulphate acid. So this method is recommended for scientists as preparative. A number of inorganic and organic salts, derivatives of the synthesized acids were created in the next stage of our research. Potassium and sodium salts of 2-[5-(1H-tetrazole-1-yl)methyl-4-phenyl-(1,2,4-triazole-3-yl)thio]ethane and 2-, 4-[5-(1H-tetrazole-1-yl)methyl-4-phenyl-(1,2,4-triazole-3-yl)thiomethyl]benzoic acids were synthesized using the reaction of acids with solutions of potassium or sodium hydroxide. Copper (II), zinc (II) and iron (II) 2-, 4-[5-(1H-tetrazole-1-yl)methyl-4-phenyl-(1,2,4-triazole-3-yl)thiomethyl]benzoates were received by the reaction of potassium or sodium 2-, 4-[5-(1H-tetrazole-1-yl)methyl-4-phenyl-(1,2,4- triazole-3-yl)thiomethyl]benzoates with solutions of copper (II), zinc (II) or iron (II) sulfates. The salts of 2-, 4-[5-(1H-tetrazole-1-yl)methyl-4-phenyl-(1,2,4-triazole-3-yl)thiomethyl]benzoic acids with organic bases (methylamine, diethylamine) were obtained by the reaction of the starting substances with ethanol. 2-[{5-(1H-tetrazole-1 -yl)methyl-4-R-(1,2,4 -triazole-3-yl)thio} (aceto-, propano-, benzo)]nitriles were saturated of dry hydrogen chloride in alcoholic medium, with constant cooling of the reaction mixture to -5 °C, and alkyl 2-[{5-(1H-tetrazole-1-yl)methyl-4-R-(1,2,4-triazole-3-yl)thio}ethano(propano-, benz)]imidates were taken. There is a substance with a pronounced hypoglycemic effect was found.