Фармакологічна безпека комбінації аторвастатину з триметазидином за умов експериментальної гіперліпідемії

Abstract

Велику зацікавленість викликають комбінації гіполіпідемічних препаратів, зокрема, засобів з групи статинів (аторвастатин – інгібітор редуктази ГМГ-КоА) з метаболітотропним препаратом триметазидином. Мета дослідження – оцінити вплив триметазидину на безпеку препарату (побічні прояви) аторвастатину в щурів з гіперліпідемією. Для вивчення гіполіпідемічної активності використовували білих лабораторних щурів-самців лінії Вістар масою 180–200 г. Було сформовано 4 групи по 7 лабораторних тварин: 1 група – інтактна (вводили фізіологічний розчин внутрішньошлунково), 2 група – контрольна патологія (експериментальна гіперліпідемія), 3 група – тваринам з гіперліпідемією вводили аторвастатин у дозі 17,2 мг/кг (в еквіваленті добової дози 20 мг для людини), 4 група – тваринам з гіперліпідемією вводили комбінацію аторвастатину 17,2 мг/кг з триметазидином. Для моделювання гіперліпідемії застосовували «вітамінну» модель (S. K. Y. Jousufzai, M. Siddiqi, 1976 р.). Як маркери безпеки аторвастатину в сироватці крові оцінювали рівень ферментів цитолізу (АЛТ, АСТ) за допомогою імуноферментного методу з використанням лабораторних наборів Кармей та визначали коефіцієнт Де Ритиса. Активність креатинфосфокінази (КФК) та лактатдегідрогенази (ЛДГ) (маркери кардіо- та міотоксичної дії) визначали за методикою H. U. Bergmeyer. Отримані результати свідчать про зменшення під впливом триметазидину проявів токсичності аторвастатину, що відображалося в зниженні активності АСТ АЛТ, у сироватці крові та їхнього співвідношення (коефіцієнт Де Ритиса) порівняно з контрольною групою та групою аторвастатину. Показники активності КФК і ЛДГ також знижувалися в разі застосування комбінації аторвастатину та триметазидину майже в 2 рази порівняно з контрольною групою, а також вигідно вирізнялись порівняно з групою аторвастатину. Сумісне застосування вищевказаних препаратів призводить у щурів до зменшення побічних проявів аторвастину завдяки цитопротекторним властивостям триметазидину. Большой интерес вызывают комбинации гиполипидемических препаратов, в частности средств из группы статинов (аторвастатин – ингибитор редуктазы ГМГ-КоА) с метаболитотропным препаратом триметазидином. Цель исследования – оценить влияние триметазидина на безопасность препарата (побочные эффекты) аторвастатина у крыс с гиперлипидемией. Изучение гиполипидемической активности проводили на белых лабораторных крысах-самцах линии Вистар массой 180–200 г. Были сформированы 4 группы по 7 лабораторных животных: 1 группа – интактная (вводили физиологический раствор внутрижелудочно), 2 группа – контрольная патология (экспериментальная гиперлипидемия), 3 группа – животным с гиперлипидемией вводили аторвастатин в дозе 17,2 мг / кг (в эквиваленте суточной дозы 20 мг для человека), 4 группа – животным с гиперлипидемией вводили комбинацию аторвастатина 17,2 мг / кг с триметазидином (0,5 мг/100 г). Для моделирования гиперлипидемии применяли «витаминную» модель (S. K. Y. Jousufzai, M. Siddiqi, 1976 г.). В качестве маркеров безопасности аторвастатина в сыворотке крови оценивали уровень ферментов цитолиза (АЛТ, АСТ) с помощью иммуноферментного метода с использованием лабораторных наборов Кармей и определяли коэффициент Де Ритиса. Активность креатинфосфокиназы (КФК) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (маркеры кардио- и миотоксического действия) определяли по методике H. U. Bergmeyer. Полученные результаты свидетельствуют об уменьшении под влиянием триметазидина проявлений токсичности аторвастатина, что отражалось в снижении активности АСТ, АЛТ и их соотношения в сыворотке крови (коэффициент Де Ритиса) по сравнению с контрольной группой и группой аторвастатина. Показатели активности КФК и ЛДГ также снижались в условиях применения комбинации аторвастатина и триметазидина почти в 2 раза по сравнению с контрольной группой, а также выгодно отличались от группы аторвастатина. Совместное применение вышеуказанных препаратов приводит у крыс к уменьшению побочных эффектов аторвастина благодаря цитопротекторным свойствам триметазидина. Of great interest are combinations of hypolipidemic drugs, particularly those from the group of statins (atorvastatin, a reductase inhibitor of HMG-CoA) with a metabolitotropic drug trimetazidine. The aim of the study was to evaluate the effect of trimetazidine on the safety (side effects) of atorvastatin in rats with hyperlipidemia. For the study of hypolipidemic activity, white laboratory male Wistar rats weighing 180–200 g were used. 4 groups of 7 laboratory animals were formed: 1 group – intact (intragastric saline was injected), 2 groups – control pathology (experimental hyperlipidemia), 3 group – hyperlipidemia and atorvastatin which was administered at a dose of 17,2 mg/kg (in the equivalent of a daily dose of 20 mg for humans), group 4 – a combination of atorvastatin 17,2 mg/kg with trimethazidine (0,5 mg/100 g) was administered. For the modeling of hyperlipidemia, a «vitamin» model was used (S. K. Y. Jousufzai, M. Siddiqi, 1976). As the safety markers of atorvastatin the levels of cytolytic enzymes (ALT, AST) in serum were assessed by the immune enzyme method using Karmie's laboratory kits and the De Rithis coefficient was calculated. The activity of creatine phosphokinase (CPK) and lactate dehydrogenase (LDH) (cardio- and myotoxicity markers) was determined by H. U. Bergmeyer's method. The results obtained indicate that trimethazidine reduced the cytotoxicity of atorvastatin, which was reflected in a decrease the levels of AST, ALT, in rats` serum and their ratios (De Rithis coefficient) compared with the control group and the atorvastatin group. The CPK and LDH activities also decreased with the combination of atorvastatin and trimethazidine by almost 2-fold compared with the control group and also beneficially differed from that of the atorvastatin group. Combination of the above drugs leads to reduction of atorvastin side effects in rats due to cytoprotective effect of trimetazidine.