Carboxyl-containing quinazolines and related heterocycles as carriers of anti-inflammatory activity

Abstract

Active pharmaceutical ingredients whose structure combines aromatic or heterocyclic fragments with pharmacophore carboxylic group are widespread on pharmaceutical market. The isolation of COX-NSAIDs complexes and following X-ray studies allowed to explain the key role of pharmacophore carboxylic group in the formation of enzyme-ligand interactions and the effect of its presence on the activity and selectivity. The introduction of selective COX-2-inhibitors to medicinal practice resulted in a significant decrease of side effects and complication frequencies. However, the problem of NSAIDs toxicity has not been solved. Thus, the search for the novel anti-inflammatory drugs using in silico methods and approaches including structural modification of known NSAIDs by “bioisosteric” replacements of aromatic and heterocyclic fragments with other structural elements with carboxylic group as the carrier of pharmacological effect, is a current trend of medicinal chemistry. The aim of present study is to purposefully search for anti-inflammatory agents among carboxyl-containing quinazolines and related heterocycles using in silico and in vivo methods, as well as to evaluate carboxylic group effect on the level of anti-inflammatory activity.

Лікарські засоби, які б поєднували у своїй структурі ароматичний і гетероциклічний фрагменти з «фармакофорною» карбоксильною групою, широко представлені на фармацевтичному ринку. Саме ця комбінація структурних елементів міститься в молекулах нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ). Детальне вивчення механізмів дії НПЗЗ дало змогу пояснити ключову роль і вплив «фармакофорної» карбоксильної групи на активність, селективність і токсичність. Упровадження в медичну практику селективних інгібіторів сприяло суттєвому зниженню ризику розвитку основних ускладнень (гастротоксичності), але не розв’язало проблему токсичності НПЗЗ. Отже, актуальним є пошук нових протизапальних засобів шляхом «біоізостеричних» замін ароматичних і гетероциклічних фрагментів відомих препаратів на інші структурні фрагменти з наявністю карбоксильної групи як носія фармакологічного ефекту. Мета роботи – спрямований пошук нових протизапальних агентів серед карбоксилвмісних хіназолінів і споріднених гетероциклів, а також дослідження впливу карбоксильної групи на антиінфламаторну активність із використанням методології in silico та in vivo.

Лекарственные средства, объединяющие в своей структуре ароматический и гетероциклический фрагменты с «фармакофорной» карбоксильной группой, широко представлены на фармацевтическом рынке. Именно указанная комбинация структурных элементов содержится в молекулах нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Детальное изучение механизма действия НПВС позволило объяснить ключевую роль и влияние «фармакофорной» карбоксильной группы на активность, селективность и токсичность. Внедрение в медицинскую практику селективных ингибиторов привело к существенному снижению риска развития основных осложнений (гастротоксичности), но не решило проблему токсичности НПВС. Таким образом, актуален поиск новых противовоспалительных средств путем «биоизостерических» замен ароматических и гетероциклических фрагментов известных препаратов на другие структурные фрагменты с наличием карбоксильной группы как носителя фармакологического эффекта. Цель работы – направленный поиск новых противовоспалительных агентов среди карбоксилсодержащих хиназолинов и родственных гетероциклов, а также исследование влияния карбоксильной группы на антиинфламаторную активность с использованием методологии in silico и in vivo.