Цілеспрямований пошук нейропротективних сполук з антиоксидантним механізмом дії серед похідних ксантинів

Abstract

Вперше отримані результати про антиоксидантну активність 52 сполук похідних ксантиніл-7-ацетатних і ксантиніл-8-тіоацетатних кислот та 3-R-гідроксиметилксантинів. Визначено, що гідразид 8-бензиламінотеофілініл-7-ацетатної кислоти (С-3) в дослідах in vitro (за інгібуванням NO, за інгібуванням окислювальної модифікації білка, та за інгібуванням Fe2+-залежного ВРО ) за силою антиоксидантної активності перевершує референс-препарати (тіотриазолін, дибунол і N-ацетилцистеїн). Вперше на моделях ГПМК (двобічної перевʼязки загальних сонних артерій та внутрімозкового введення аутокрові) встановлена нейропротективна активність С-3, яка спрямована на гальмування оксидативного нітрозуючого стресу, нейроапоптозу, підвищення щільності нейронів IV-V шарів кори головного мозку, активність антиоксидантних ферментів, активацію компенсаторних шунтів продукції АТФ, як наслідок, зменшення летальності та неврологічних порушень у експериментальних тварин. Встановлено перевагу С-3 перед тіотриазоліном, цитіколіном і мексидолом. Нейропротективна дія С-3 в умовах ГПМК спрямована на гальмування нітрозуючого та оксидативного стресу, зниження загибелі нейронів кори головного мозку, підвищення продукції АТФ мітохондріально-цитозольними шунтами і, як наслідок, на зменшення летальності та неврологічних порушень у експериментальних тварин. В основі нейропротективної дії С-3 лежить його антиоксидантний механізм, а саме здатність зв'язувати NO і тим самим переривати АФК-залежні механізми нейроапоптозу, порушення енергопродукуючої функції мітохондрій і пошкодження СОД. The dissertation is devoted to the actual task of pharmacology - the search for new effective medicamentous remedies for violations of cerebral circulation on the basis of derivatives of 3-alkyl (aryl, aralkyl) xanthine. In vitro studies (inhibition of NO, protein oxide modification and Fe2+ dependent free radical oxidation (FRO), and also the evaluation of the efficacy of the compound under the conditions of simulation of acute cerebrovascular accident were performed in 52 samples of xanthine derivatives of 8-benzylamino-thiophenyl-7-acetic acid hydrazide (C-3) and experimentally substantiated application as a neuroprotector with an antioxidant mechanism of action. It was established that the compound C-3 belongs to the IV class of toxicity: LD50 in the intragastric administration of rats is 2100 ± 142.8 mg/kg. In order to determine further studies of the most promising compound of S-3-hydrazide 8-benzylaminoteo-filillin-7-acetate, and taking into account the parameters of its acute toxicity, an effective dose of the compound has been experimentally determined. The effective dose of C-3 was determined on the model of a one-sided ligature of the common carotid artery (acute disorder of blood flow) of rats. According to all experimental parameters (determination of nitrotyrosine, BB-CPK) the effective dose of C-3 is a dose of 100 mg/kg of animal weight. It was found that intragastric administration of C-3 at a dose of 100 mg/kg on the 4th and 18th days in rats with bilateral ligation of common carotid arteries and intracerebral hemorrhage leads to a decrease in the mortality of animals in the acute period on the 4th day by 62% and 75%, and on the 18th day of a late acute period by 75% and 68% in the simulation of ICH, as well as the reduction of the neurological deficit (by 11-12.4 points on the scale of C.P. McGraw).