Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості 8-амінопохідних 7-(2-гідрокси-2-фенілетил)теофіліну

Abstract

Незважаючи на широкий арсенал сучасних природних, синтетичних і напів-синтетичних лікарських засобів для лікування інфекційних захворювань, пошук нових високоактивних сполук протимікробної дії дотепер залишається одним із найважливіших завдань сучасної фармацевтичної хімії. Особливо це стосується сполук природного походження, шляхом хімічної модифікації яких можна створити нові нетоксичні та ефективні препарати для лікування різноманітних інфекційних патологій. Останні дослідження в цьому напрямі вказують на значну перспективу нових синтетичних похідних ксантину. Мета роботи – розроблення простих лабораторних методик синтезу 8-амінопо-хідних 7-(2-гідрокси-2-фенілетил)теофіліну, що не описані раніше, та вивчення їхніх фізико-хімічних і біологічних властивостей. Матеріали та методи. Температуру плавлення визначали відкритим капілярним способом на приладі ПТП (М). Елементний аналіз виконали на приладі Elementar Vario L cube, ПМР-спектри зняті на спектрометрі Bruker SF-400 (робоча частота 400 МГц, розчинник ДМСО, внутрішній стандарт – ТМС). Вивчення антибактеріальної та протигрибкової активності синтезованих речовин здійснили за методом дворазових серійних розведень. Для дослідження застосовані стандартні тест-штами: Escherichia coli ATCC 25922, Staphylococcus aureus ATCC 25923, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Candida albicans ATCC 885–653. Як розчинник сполук використовували диметилсульфоксид, вихідні розчини доводили до концентрації 1 мг/мл. Результати. Реакцією 8-бромотеофіліну з оксидом стиролу в середовищі пропанолу-1 отримали 8-бромо-7-(2-гідрокси-2-фенілетил)теофілін. Нетривале нагрівання останнього з первинними амінами різної структури або з похідними піперазину у водному діоксані або пропанолі-1 призводить до заміщення атома брому в положенні 8 з утворенням відповідних 8-амінозаміщених. Структура синтезованих сполук однозначно доведена методом ПМР-спектроскопії. Дослідження протимікробної та протигрибкової дії синтезованих сполук засвідчили, що 8-амінопохідні 7-(2-гідрокси-2-фенілетил)теофіліну виявляють помірну та слабку активність у концентраціях 25–200 мкг/мл. Висновки. Розробили доступні методики синтезу 8-амінозаміщених 7-(2-гідрокси-2-фенілетил)теофіліну. Проаналізували та інтерпретували спектральні характеристики синтезованих сполук методом спектроскопії ЯМР Н1. Вивчили протимікробну та протигрибкову дію отриманих сполук. Встановили пріоритети для продовження пошуку біологічно активних сполук. Несмотря на широкий арсенал современных природных, синтетических и полусинтетических лекарственных средств для лечения инфекционных заболеваний, поиск новых высокоэффективных соединений противомикробного действия остаётся одной из важнейших задач современной фармацевтической химии. Особенно это касается соединений природного происхождения, путём химической модификации которых можно создать новые нетоксичные и эффективные препараты для лечения различных инфекционных патологий. Последние исследования в этом направлении указывают на значительную перспективу новых синтетических производных ксантина. Цель работы –разработка простых лабораторных методик синтеза не описанных ранее 8-аминопроизводных 7-(2-гидрокси-2-фенилэтил)теофиллина и изучение их физико-химических и биологических свойств. Материалы и методы. Температуру плавления определяли открытым капиллярным способом с использованием прибора ПТП (М). Элементный анализ выполнили на приборе Elementar Vario L cube, ПМР-спектры сняты на спектрометре Bruker SF-400 (рабочая частота 400 МГц, растворитель ДМСО, внутренний стандарт – ТМС). Изучение антибактериальной и противогрибковой активности синтезированных веществ проводили по методу двукратных серийных разведений. Для исследования использовались стандартные тест-штаммы: Escherichia coli ATCC 25922, Staphylococcus aureus ATCC 25923, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Candida albicans ATCC 885–653. В качестве растворителя соединений использовали диметилсульфоксид, исходные растворы доводили до концентрации 1 мг/мл. Результаты. Реакцией 8-бромтеофиллина с оксидом стирола в среде пропанола-1 получен 8-бром-7-(2-гидрокси-2-фенилэтил)теофиллин. Непродолжительное нагревание последнего с первичными аминами различной структуры или с производными пиперазина в водном диоксане или пропаноле-1 ведёт к замещению атома брома в положении 8 с образованием соответствующих 8-аминозамещённых. Структура синтезированных соединений однозначно доказана методом ПМР-спектроскопии. Исследования противомикробного и противогрибкового действия синтезированных соединений показали, что 8-аминозамещённые 7-(2-гидрокси-2-фенилэтил)теофиллина показывают умеренную и слабую активность в концентрациях 25–200 мкг/мл. Выводы. Разработаны доступные методики синтеза 8-аминозамещённых 7-(2-гидрокси-2-фенилэтил)теофиллина. Проанализированы и интерпретированы спектральные характеристики синтезированных соединений методом спектроскопии ЯМР Н1. Изучено противомикробное и противогрибковое действие полученных соединений. Установлены приоритеты для дальнейшего поиска биологически активных соединений. The search for new high-performance antimicrobial compounds remains one of the most important tasks of modern pharmaceutical chemistry, despite the wide range of modern natural, synthetic and semi-synthetic drugs for the treatment of infectious diseases. This is especially true for the naturally occurring compounds, new non-toxic and effective drugs can be created by their chemical modification for the treatment of various infectious pathologies. Recent researches in this area pay significant interest to new synthetic derivatives of xanthine. The aim of this paper is to elaborate simple laboratory methods of 8-aminoderivatives of 7-(2-hydroxy-2-phenylethyl)theophylline synthesis, unspecified inscientifi c papers earlier, and to study their physical, chemical and biological properties. Materials and methods of research. The melting point has been determined with the help of an open capillary method with PTP-M device. Elemental analysis has been performed with the help of the instrument Elementar Vario L cube, NMR-spectra have been taken on a spectrometer Bruker SF-400 (operating frequency of 400 MHz, solvent DMSO, internal standard – TMS). Study of antimicrobial and antifungal activity of synthesized compounds has been performed by two-fold serial dilution method. Standard test strains have been used for the study: Escherichia coli ATCC 25922, Staphylococcus aureus ATCC 25923, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Candida albicans ATCC 885–653. Basic preparation solution has been prepared at a concentration of 1 mg in 1 mL of DMSO. Results and their discussion. Through the interaction of 8-bromotheophylline with the styrene oxide in propanol-1 environment was obtained an 8-bromo-7-(2-hydroxy-2-phenylethyl)theophylline, which under short-time heating up with primary amines of various structure or piperazine derivatives in aqueous dioxane or propanol-1 leads to the replacement of the bromine atom at the 8-position to form corresponding 8-aminosubstituted. Structure of synthesized compounds has been definitely proved by NMR-spectroscopy. Primary screening research of antimicrobial and antifungal activity of 8-aminosubstituted of 7-(2-hydroxy-2-phenylethyl)theophylline shows that these compounds reveal moderate and weak activity in concentrations 25–200 mcg/ml. Conclusions. Accessible laboratory methods have been elaborated for synthesis of 8-aminoderivatives of 7-(2-hydroxy-2-phenylethyl)theophylline. The NMR H1 spectral characteristics of the synthesized compounds have been analyzed and interpreted. Antimicrobial and antifungal activities of the obtained compounds have been explored. Priorities for further research of biologically active compounds have been outlined.