Synthesis and physical-chemical properties of 3-aryl-(aralkyl)-8-hydrazinemethylxanthines and their N-substituted derivatives

Abstract

Introduction. Analysis of last years’ literature shows, that the most wide spread drugs are those, which contain in their structures heterocyclic fragment. Such trend could be explained by the fact that, heterocycle containing compounds are the part of the number of substances, which play an important role in the metabolic processes. It should be noted, that most of these drugs have unpleasant side effects and some of them are rather toxic. Xanthine derivatives are low toxic natural compounds with wide spectrum of pronounced pharmacological properties (antioxidant, diuretic, antibacterial, anti-inflammatory etc.) and high variability of chemical modification, that make these compounds handy objects for pharmaceutical research. Thus, synthesis of novel less toxic biologically active compounds – potential medicines – by chemical modification of well-known natural substances, is one of the most important tasks of modern pharmaceutical science. Aim of our research was the development of method of 3-aryl(aralkyl)-8-hydrazinemethylxanthines and their N-substituted derivatives synthesis and studying their physical-chemical properties. Materials and methods. Melting points were determined using capillary method on DMP (M). 1Н NMR-spectra were recorded by Varian Mercury VX-200 device (company «Varian» – USA) solvent – (DMSO-d6), internal standard – ТМS. Elemental analysis of obtained compounds was produced on device Elementar Vario L cube. Results and discussion. We selected 3-aryl(aralkyl)-8-chloromethylxanthines as initial compounds for our study. By their interaction with hydrazine hydrate we obtained respective 8-hydrazinemethylxanthines. The next stage of our research was further chemical modification of obtained 8-hydrazinemethylxanthines using the high ability of hydrazine residue for nucleophilic addition reactions. So, we studied the interaction of 3-aryl(aralkyl)-8-hydrazinemethylxanthines with phenylisothiocyanate and carbonyl compounds and synthesized number of N-substituted 8-hydrazinemethylxanthines. The structures of all obtained compounds were proved by the elemental analysis and 1H NMR-spectroscopy. Conclusions. Obtained results of our work can be used for further search of biological active compounds among xanthine derivatives with hydrazine residue. Аналіз фахових літературних джерел останніх років показує, що найбільш поширеними лікарськими засобами є речовини,що містять у своїй структурі гетероциклічні фрагменти. Така тенденція може бути пов’язана з тим, що гетероциклічні сполуки відіграють важливу роль у метаболічних процесах. Слід відзначити, що більшість із цих препаратів мають неприємні побічні ефекти, а деякі з них є доволі токсичними. Похідні ксантину є природними гетероциклічними сполуками з малою токсичністю та широким спектром виражених фармакологічних властивостей (антиоксидантних, сечогінних, антибактеріальних, протизапальних тощо), а також високою варіативністю хімічної модифікації, що робить їх зручними об’єктами для фармацевтичних досліджень. Отже, синтез нових малотоксичних біологічно активних речовин – потенційних лікарських засобів – шляхом хімічної модифікації добре відомих природних сполук є одним із найбільш важливих завдань сучасної фармацевтичної науки. Мета роботи – розроблення методів одержання 3-арил(аралкіл)-8-гідразинометилксантинів та їх N-заміщених похідних, а також вивчення їхніх фізико-хімічних властивостей. Матеріали та методи. Температуру плавлення визначали за допомогою капілярного методу на ПТП (М). 1Н-ЯМР-спектри реєстрували за допомогою приладу Varian Mercury VX-200 (фірма «Varian», США) – розчинник (ДМСО-d6), внутрішній стандарт – ТМС. Елементний аналіз сполук здійснили на пристрої Elementar Vario EL cube. Результати. Як вихідні сполуки для дослідження обрали 3-арил(аралкіл)-8-хлорометилксантини. Шляхом їх взаємодії з гідразин-гідратом отримали відповідні 8-гідразинометилксантини. Оскільки гідразиновий залишок виявляє високу активність у реакціях нуклеофільного приєднання, наступним етапом нашого дослідження була хімічна модифікація отриманих 8-гідрази-нометилксантинів за 8 положенням. Так, вивчили взаємодію 3-арил(аралкіл)-8-гідразинометилксантинів із фенілізотіоціанатом і карбонільними сполуками, в результаті був синтезований ряд N-заміщених 8-гідразинометилксантинів. Структури всіх сполук доведені методами елементного аналізу та 1Н-ЯМР-спектроскопії. Висновки. Результати, що одержали, можуть використовуватися для дальшого пошуку біологічно активних сполук серед гідразин-заміщених ксантинів.

Анализ научных литературных источников последних лет показывает, что наиболее широко распространёнными лекарственными средствами являются соединения, содержащие в своей структуре гетероциклические фрагменты. Такая тенденция может быть связана с тем, что гетероциклические соединения играют важную роль в метаболических процессах. Следует отметить, что большинство из этих препаратов имеют неприятные побочные эффекты, а некоторые из них довольно токсичны. Производные ксантина являются природными гетероциклическими соединениями с малой токсичностью и широким спектром выраженных фармакологических свойств (антиоксидантные, мочегонные, антибактериальные, противовоспалительные и так далее), а также высокой вариативностью химической модификации, которая делает их удобными объектами для фармацевтических исследований. Таким образом, синтез новых малотоксичных биологически активных веществ – потенциальных лекарственных средств – путём химической модификации хорошо известных природных соединений является одной из наиболее важных задач современной фармацевтической науки. Цель работы – разработка методов получения 3-арил(аралкил)-8-гидразинометилксантинов и их N-замещённых производных, а также изучение их физико-химических свойств. Материалы и методы. Температуру плавления определяли с помощью капиллярного метода на ПТП (М). 1Н-ЯМР-спектры регистрировали с помощью прибора Varian Mercury VX-200 (фирма «Varian», США) – растворитель (ДМСО-d6), внутренний стандарт – ТМС. Элементный анализ полученных соединений произведён на устройстве Elementar Vario EL cube. Результаты. В качестве исходных соединений для исследования выбраны 3-арил(аралкил)-8-хлорометилксантины. Их взаимодействием с гидразин-гидратом получены соответствующие 8-гидразинометилксантины. Следующим этапом исследования была химическая модификация полученных 8-гидразинометилксантинов по 8 положению с учётом высокой активности гидразинового остатка в реакциях нуклеофильного присоединения. Таким образом, мы изучили взаимодействие 3-арил(аралкил)-8-гидразинометилксантинов с фенилизотиоцианатом и карбонильными соединениями, в результате чего был синтезирован ряд N-замещённых 8-гидразинометилксантинов. Структуры всех полученных соединений были доказаны методами елементного анализа и 1Н-ЯМР-спектроскопии. Выводы. Результаты, полученные в ходе нашей работы, могут быть использованы для дальнейшего поиска биологически активных соединений среди гидразин-замещённых ксантинов.