Експериментальне обґрунтування доцільності застосування вінборону з метою підвищення знеболювальної активності ібупрофену

Abstract

Актуальним напрямом сучасної фармакології є підвищення безпечності нестероїдних протизапальних засобів, оскільки для них притаманні так звані «клас-специфічні» побічні реакції, провідне місце серед них посідає гастротоксичність. У попередніх дослідженнях довели здатність вінборону нівелювати ульцерогенний ефект ібупрофену (Гладких Ф. В. та співав., 2014), а наявність у вітчизняного спазмолітика доведеної власної болезаспокійливої активності (Степанюк Г. І. та співів., 2007) слугує підґрунтям дослідження впливу вінборону на анальгетичний компонент фармакотерапевтичного ефекту ібупрофену. Мета роботи – здійснити in silico дослідження взаємозв’язку «молекулярна структура – анальгетична активність» вінборону та експериментально in vivo обґрунтувати доцільність застосування вінборону з метою підвищення анальгетичної активності ібупрофену на моделі ад’ювантного артриту в щурів. Матеріали та методи. Дослідження взаємозв’язку «молекулярна структура – анальгетична активність» вінборону здійснили in silico за допомогою PASS-аналізу спектра біологічної активності, котрий виконали в режимі online за безпосереднього введення структурної формули вінборону в браузері, використовуючи Marvin JS web-ресурсу «PASS Online» (http://www.way2drug.com/passonline). Анальгетичну активність іn vivo досліджували на моделі гострого термічного болю, який моделювали в загальноприйнятому поведінковому тесті ноцицепції «Гаряча пластинка» (Hot plate). Результати. За даними PASS-прогнозу, механізмами реалізації болезаспокійливої активності вінборону є: аґонізм щодо ванілоїдних (TRPV1) рецепторів (Pa=0,490; Pi=0,008), аґонізм до μ (mu) рецепторів (Pa=0,323; Pi=0,036), інгібування GABA (Pa=0,329; Pi=0,089) тощо. Експериментальні дослідження показали, що при комбінованому застосуванні ібупрофену та вінборону анальгетична активність перевищувала аналогічні показники при монотерапії ібупрофеном у дозі 73 мг/кг – на 15,3%, а в дозі 218 мг/кг – на 20,4%. Крім того, варто відзначити, що анальгетична активність під час комбінованого застосування ібупрофену в дозі 218 мг/кг і вінборону (+39,8%) перевищувала сумарну анальгетичну активність монотерапії ібупрофеном у тій самій дозі (+19,4%) та монотерапії вінбороном (+10,9%), що вказує на потенціювання анальгетичного ефекту обох препаратів при їхньому комбінованому застосуванні. Висновки. Провідним механізмом у реалізації анальгетичного компонента вінборону, за даними PASS-прогнозу, є його аґонізм до TRPV1. Результати досліджень вказують на здатність вінборону потенціювати антиноцицептивну активність ібупрофену. Актуальным направлением современной фармакологии является повышение безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов, поскольку для них характерны так называемые «класс-специфические» побочные реакции, ведущее место среди которых занимает гастротоксичность. В предыдущих исследованиях нами была доказана способность винборона нивелировать ульцерогенный эффект ибупрофена (Гладких Ф. В. и соавт., 2014), а наличие у отечественного спазмолитика доказанной собственной болеутоляющей активности (Степанюк Г. И. и соавт., 2007) служат основой исследования влияния винборона на анальгетический компонент фармакотерапевтического эффекта ибупрофена. Цель работы – провести in silico исследование взаимосвязи «молекулярная структура – анальгетическая активность» винборона и экспериментально in vivo обосновать целесообразность применения винборона с целью повышения анальгезирующей активности ибупрофена на модели адъювантного артрита у крыс. Материалы и методы. Исследование взаимосвязи «молекулярная структура – анальгетическая активность» винборона выполнено in silico с помощью PASS-анализа спектра биологической активности, который проводили в режиме online при непосредственном введении структурной формулы винборона в браузере, используя Marvin JS web-ресурса «PASS Online» (http://www.way2drug.com/passonline). Анальгезирующую активность in vivo исследовали на модели острой термической боли, которую моделировали в общепринятом поведенческом тесте ноцицепции «Горячая пластинка» (Hot plate). Латентный период болевой реакции определяли в начале («0» день), на 7, 14, 21 и 28 день эксперимента. Результаты. По данным PASS-прогноза, механизмами реализации болеутоляющей активности винборона выступают: его агонизм по отношению к ванилоидным (TRPV1) рецепторам. (Pa=0,490; Pi=0,008), агонизм к μ (mu) рецепторам (Pa=0,323;Pi=0,036), ингибирование GABA (Pa=0,329; Pi=0,089) и другие. Экспериментальные исследования показали, что при комбинированном применении и ибупрофена, и винборона анальгетическая активность превышала аналогичные показатели при монотерапии ибупрофеном в дозе 73 мг/кг – на 15,3%, а в дозе 218 мг/кг – на 20,4%. Кроме того, стоит отметить, что анальгетическая активность при комбинированном применении ибупрофена в дозе 218 мг/кг и винборона (+39,8%) превышала суммарную анальгезирующую активность монотерапии ибупрофеном в той же дозе (+19,4%) и монотерапии винбороном (+10,9%), что указывает на потенцирование анальгетического эффекта обоих препаратов при их одновременном применении. Выводы. Ведущим механизмом в реализации анальгетического компонента винборона, по данным PASS-прогноза, выступает его агонизм к TRPV1. Результаты проведённых нами исследований in vivo указывают на способность винборона усиливать антиноцицептивную активность ибупрофена. Background. The increase of NSAIDs safety is current direction of modern pharmacology, because of so-called “class-specific” adverse reactions, which are common to this class, and the leading place among them is occupied by gastro-intestinal toxicity. In previous studies we have proved the ability of vinboron to neutralize ulcerogenic effect of ibuprofen (Hladkykh F.V. and al., 2014). The presence of the proven analgesic activity in the domestic antispasmodics (Stepaniuk H.I. and al., 2007) serves as the basis for research of vinboron action on analgesic aspect of ibuprofen pharmacotherapeutic effec. Aim is to conduct research in silico of the relation «molecular structure – anelgetic activity» of vinboron and to prove experimentally in vivo the practicability of vinboron using with the aim to increase the analgesic activity of ibuprofen on the model of adjuvant arthritis in rats. Materials and methods. The study of the relation «molecular structure – activity anelgetic» of vinboron was conducted in silico by PASS- analysis of biological activity spectrum. The analysis was set online with direct insertion of structural formula of vinboron in browser using Marvin JS web-resource «PASS Online» (http://www.way2drug.com/passonline). Analgesic activity in vivo was studied on the model of acute thermal pain, which was simulated in the conventional behavioral test of nociception «Hot plate». The lag of pain reaction was determined at the beginning («0» day), on 7, 14, 21 and 28 days of experiment. Results and discussion. According to the PASS-forecast the mechanisms of vinboron analgesic activity is caused by agonism towards the vanilloid (TRPV1) receptors (Pa=0.490; Pi=0.008), agonism to the μ (mu) – receptor (Pa=0.323; Pi=0.036), inhibition of GABA (Pa=0.329; Pi=0.089) and others. Experimental studies have shown that the combined administration of ibuprofen and vinboron analgesic activity was higher than the results by ibuprofen monotherapy at a dose of 73 mg/kg up by 15.3%, and at a dose of 218 mg/kg up by 20.4%. Besides, it is worthwhile to note that analgesic activity during the integrated administration of ibuprofen at a dose of 218 mg/kg and vinboron (+39.8%) was higher than the total analgesic activity of ibuprofen monotherapy at the same dose (+19.4%) and monotherapy of vinboron (+10.9%), that points at potentiation of analgesic effect of both drugs during their integrated administration. Conclusions. According to the PASS-analysis, the leading mechanism in analgesic component implementation of vinboron is its agonism to TRPV1. The results of our in vivo studies point at the ability of vinboron to intensify the antinociceptive activity of ibuprofen.