Протимікробна та протигрибкова активність деяких заміщених (5-(адамантан-1-іл)-4R-1,2,4-тріазол-3-ілтіолів

Abstract

Останнім часом серед каркасних похідних велике поширення одержали адамантанвмісні речовини. Поєднання в одній молекулі адамантану та 1,2,4-тріазолу створює вагомі передумови для дизайну нових потенційних лікарських засобів із незначною токсичністю та вираженою фармакологічною активністю. Мета роботи – дослідження антимікробної та протигрибкової активності заміщених (5-(адамантан-1-іл)-4-R-1,2,4-тріазол-3-ілтіолів. Матеріали та методи. Визначення протимікробної та протигрибкової активності здійснювали методом 2-кратних серійних розведень у рідких поживних середовищах. Як контроль протимікробної активності сполук щодо штамів мікроорганізмів, що досліджували, застосовували субстанцію антибактеріального препарату триметоприм. Результати. Згідно з даними дослідження, 5-(((5-(адамантан-1-іл)-4-eтил-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)метил)-4-eтил-4H-1,2,4-тріазол-3-тіол виявляє таку саму активність, як триметоприм щодо P. aeruginosa, МІК яких 62,5 мкг/мл, МБцК – 125 мкг/мл; виражену активність до S. aureus, МІК – 15,6 мкг/мл, МБцК – 31,25 мкг/мл (триметоприм – 31,25 мкг/мл, МБцК – 62,5 мкг/мл); більшу фунгістатичну та фунгістичну активність до С. albicans, яка дорівнювала 31,25 мкг/мл, МФцК – 62,5 мкг/мл (триметоприм – 62,5 мкг/мл, МФцК – 125 мкг/мл).Відновлення бензиліденгідразидної групи до гідразидної призводить до деякого збільшення бактеріостатичної активності. Заміна радикала R з -Н на -C2H5 не впливає на зміну фунгістичної активності. Але поряд з тим це призвело до зниження бактеріостатичної активності стосовно до E. сoli. Те саме спостерігається щодо P. aeruginosa: з 62,5 мкг/мл, МФцК – 125 мкг/мл до 125 мкг/мл, МФцК – 125 мкг/мл відповідно. Висновки. Дослідження показали, що серед синтезованих речовин виявлені сполуки, сила протимікробної та протигрибкової дії котрих наближається, а в деяких випадках перевищує еталон порівняння триметоприм. Найактивнішою щодо тест-штаму С. albicans виявилася сполука 2 (5-(((5-(адаман-тан-1-іл)-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)метил)-1,3,4-тіодіазол-2-амін), котра за активністю у 8 разів перевищує еталон порівняння.Дослідження біологічної та фармакологічної активності синтезованих сполук, встановлення закономірностей залежності «структура-дія» створюють сприятливе підґрунтя для дизайну нових лікарських засобів у ряду похідних 1,2,4-тріазолу. В последнее время среди каркасных производных широкое распространение нашли адамантансодержащие вещества. Сочетание в одной молекуле адамантана и 1,2,4-триазола создаёт весомые предпосылки для дизайна новых потенциальных лекарственных средств с незначительной токсичностью и выраженной фармакологической активностью. Цель работы – исследование антимикробной и противогрибковой активности замещённых (5-(адамантан-1-ил)-4-R-1,2,4-триазол-3-илтиолов. Материалы и методы. Определение противомикробной и противогрибковой активности проводили методом 2-кратных серийных разведений в жидких питательных средах. Как контроль противомикробной активности соединений касательно исследуемых штаммов микроорганизмов использовали субстанцию антибактериального препарата триметоприм. Результаты. Согласно данным исследования, 5-(((5-(адамантан-1-ил)-4-этил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тио)метил)-4-этил-4H-1,2,4-триазол-3-тиол проявляет такую же активность, как триметоприм по отношению к P. aeruginosa, МИК которых 62,5 мкг/мл, МБцК – 125 мкг/мл; выраженную активность к S. aureus МИК – 15,6 мкг/мл, МБцК – 31,25 мкг/мл (триметоприм – 31,25 мкг/мл, МБцК – 62,5 мкг/мл); большую фунгистатическую и фунгистическую активность к С. albicans, равную 31,25 мкг/мл, МФцК – 62,5 мкг/мл (триметоприм –62,5 мкг/мл, МФцК – 125 мкг/мл).Восстановление бензилиденгидразидной группы к гидразидной приводит к некоторому увеличению бактериостатической активности. Замена радикала R с -Н на -C2H5 не влияет на изменение фунгистической активности. Но вместе с тем это привело к снижению бактериостатической активности по отношению к E. сoli. То же самое наблюдается по отношению к P. aeruginosa: с 62,5 мкг/мл, МФцК – 125 мкг/мл до 125 мкг/мл, МФцК – 125 мкг/мл соответственно. Выводы. Проведённые исследования показали, что среди синтезированных веществ обнаружены соединения, сила противомикробного и противогрибкового действия которых приближается, а в некоторых случаях превышает эталон сравнения триметоприм. Активным по отношению к тест-штамму С. albicans оказалось соединение 2(5-(((5-(адамантан-1-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тио)метил)-1,3,4-тиодиазол-2-амин), которое по активности в 8 раз превышает эталон сравнения.Исследование биологической и фармакологической активности синтезированных соединений, установление закономерностей зависимости «структура-действие» создают благоприятную почву для создания новых лекарственных средств в ряду производных 1,2,4-триазола. Lately adamantine containing substances have found wide use among the skeleton derivatives. The combination of adamantane and 1,2,4-triazole in one molecule creates signifi cant preconditions to design new potential drugs with low toxicity and pronounced pharmacological activity. The aim of the research is the study of antimicrobial and antifungal activity of (5-(adamantane-1-yl)-4-R-1,2,4-triazole-3-ylthiols substitutes. Materials and methods. Determination of antimicrobial and antifungal activity has been carried out by 2-fold serial dilutions method in liquid nutrient media. The substance of the antibacterial drug Trimethoprim has been applied as a control in determining antimicrobial activity of the compounds against the investigated strains of microorganisms. Results. According to the data of experiments the 5-(((5-(adamantane-1-yl)-4-ethyl-4H-1,2,4-triazole-3-yl)thio)methyl)-4-ethyl-4H-1,2,4-triazole-3-thiol shows the same activity as Trimethoprim against P. aeruginosa (MIC is 62.5 µg/ml, MBC – 125 μg/ml), marked activity towards S. aureus (MIC is 15.6 μg/ml, MBC – 31.25 μg/ml while trimethoprim – 31.25 μg/ml, MBC – 62.5 µg/ml), greater fungistatic and fungicidal activity towards C. albicans, which amounted to 31.25 µg/ml, MFC – 62.5 µg/ml (while trimethoprim 62.5 µg/ml, MFC – 125 µg/ml).Reconstration of benzyldenhydrazide group to hydrazide one leads to the slight increase of bacteriostatic activity. Replacing the radical R from -Н to -C2H5 does not influence on the change of fungistatic activity. However, this resulted to the decrease in bacteriostatic activity against E. coli. The same is observed in relation to P. aeruginosa: from 62.5 μg/ml, MFC – 125 mcg/ml to 125 μg/ml, MFC – 125 µg/m respectively. Conclusion. The conducted study has showed that among the synthesized compounds there are some substances which strength of the antimicrobial and antifungal action in some cases exceeds the standard of comparison - Trimethoprim. The most active compound against the test strain of C. albicans was 2-(5-(((5-(adamantane-1-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-yl)thio)methyl)-1,3,4-thiodiazole(todosol)-2-amine), which activity in 8 times higher than the standard of comparison.The study of biological and pharmacological activity of the synthesized compounds, and also the determination of the regularities between structure and activity create a favorable basis for the search of new medicines in a number of 1,2,4-triazole derivatives.