Актопротекторна активність 6-монозаміщених 3-R-6,7-дигідро-2H-[1,2,4] триазино[2,3-c]хіназолін-2-oнів

Abstract

Лікарські засоби з актопротекторною активністю дедалі більше знаходять застосування у спортивній, військовій медицині, медицині катастроф та екстремальних станів, авіаційній і космічній медицині, морській медицині, медицині глибоководних робіт та аварійно-рятувальній справі на тлі перевантаження в екстремальних ситуаціях. Враховуючи те, що актопротектори незначно представлені на фармацевтичному ринку, мають низку побічних ефектів, здійснення спрямованого пошуку нових речовин із заданим фармакологічним ефектом є однією з актуальних проблем сьогодення. Мета роботи – спрямований пошук сполук з актопротекторною дією серед раніше невідомих конденсованих похідних хіназоліну та встановлення закономірності «будова – актопротекторна дія» в ряду синтезованих сполук. Матеріали та методи. Актопротекторну активність для перспективних і невідомих 6-монозаміщених 3-R-6,7-дигідро-2H-[1,2,4]триазино-[2,3-c]хіназолін-2-oнів вивчили за тестом плавальної проби при температурі 24–26 °С (нормотермія) з додатковим навантаженням (10% від маси тіла експериментальних тварин). Дослідження здійснені на білих щурах лінії Вістар, як референс-препарат використали «Мілдронат». Результати дали змогу виявити перспективні сполуки, котрі використали надалі для поглиблених досліджень.Результати. Встановили, що більшість протестованих сполук при внутрішньошлунковому введенні у дозі 50 мг/кг збільшують тривалість плавання експериментальних тварин в умовах нормотермії. Виявлено сполуки 1.1, 1.3, 2.3, 3.4 та 4.3, котрі за рівнем актопротекторної активності перевищують референс-препарат «Мілдронат». Аналіз взаємозв’язку «структура – біологічна дія» показав, що високу актопротекторну активність визначає гідрований [1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолінoвий цикл і 2(4)-флуорофенільний замісник положення 6. Одержані результати взаємозв’язку «будова – актопротекторна дія» дали можливість створити стратегію спрямованого пошуку сполук з актопротекторною активністю серед заміщених -[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолінів. Висновки. Уперше виявлена актопротекторна активність серед невідомих 6-монозаміщених 3-R-6,7-дигідро-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-oнів. Показано, що вірогідної залежності між актопротекторною, антирадикальною активністю та ліпофільністю серед 6-монозаміщених 3-R-6,7-дигідро-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-oнів за результатами дослідження не виявлено.

Лекарственные средства с актопротекторной активностью находят всё более широкое применение в спортивной, военной медицине, медицине катастроф и экстремальных ситуаций, авиационной и космической медицине, морской медицине, медицине подводных и спасательных работ на фоне перегрузок в экстремальных ситуациях. Учитывая, что актопротекторы незначительно представлены на фармацевтическом рынке и имеют ряд побочных эффектов, проведение направленного поиска новых веществ с заданным фармакологическим эффектом является одной из актуальных проблем современности. Цель работы – направленный поиск соединений c актопротекторной активностью среди ранее неизвестных конденсированных производных хиназолина и установление закономерности взаимосвязи «строение-актопротекторное действие» в ряду исследуемых соединений. Материалы и методы. Актопротекторную активность перспективных и неизвестных 6-монозамещённых 3-R-6,7-дигидро-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолин-2-oнов изучали с помощью теста плавательной пробы при температуре 24–26 °С (нормотермия) с дополнительной нагрузкой (10% от массы тела экспериментальных животных). Исследования были проведены на белых крысах линии Вистар, в качестве референс-препарата был использован «Милдронат». Полученные результаты позволили выявить наиболее активные соединения, которые в дальнейшем были использованы для углублённых исследований. Результаты. Установлено, что большинство протестированных соединений при внутрижелудочном введении в дозе 50 мг/кг увеличивают длительность плавания экспериментальных животных в условиях нормотермии. Обнаружены соединения 1.1, 1.3, 2.3, 3.4 и 4.3, которые по уровню aктопротекторной активности превышают референс-препарат «Mилдронат». Анализ взаимосвязи «структура – биологическое действие» показал, что высокую актопротекторную активность определяет гидрированный [1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолиновый цикл и 2(4)-фторофенильный заместитель положения 6. Достоверной зависимости между aктопротекторной, антирадикальной активностью и липофильностью среди 6-монозамещённых 3-R-6,7-дигидро-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолин-2-oнов по результатам исследования не обнаружено. Полученные результаты взаимосвязи «строение – актопротекторная активность» позволили создать стратегию направленного поиска соединений с актопротекторным действием среди замещённых [1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолинов. Выводы. Впервые установлена актопротекторная активность среди неизвестных 6-монозамещённых 3-R-6,7-дигидро-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолин-2-oнов. Показано отсутствие достоверной зависимости между aктопротекторной, антирадикальной активностью и липофильностью среди 6-монозамещённых 3-R-6,7-дигидро-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолин-2-oнов. Aim. Currently drugs with actoprotective activity are increasingly applied in sport medicine, military medicine, space medicine, emergence medicine, deep-see medicine rehabilitative medicine during high physical stresses. Purposeful search of actoprotectors is quite urgent considering the fact that mentioned drug type insignifi cantly present on pharmaceutical market and have numerous side-effects. Considering the mentioned above facts we were aimed to conduct the purposeful search of compounds with actoprotective action among previously unknown condensed quinazoline derivatives, as well as estimate «structure-actoprotective activity» relationships among studied compounds. Material and methods. Aimed to the search of novel compounds with actoprotective activity we studied prospective and previously unknown 6-monosubstituted 3-R-6,7-dihydro-2H-[1,2,4]triazino-[2,3-c]quinazoline-2-ones using «swimming test» at temperature 24-26 °C with additional loads (10% of experimental animal body weight). Experiments were conducted on «Wistar» white rats. «Mildronat» was used as reference-drug. Obtained data allowed to detect the prospective compounds that were used for detailed studies. Results and discussion. It was found, that most of studied compounds increased the swimming duration of experimental animals at normal temperature while intragastric administration in 50 mg/kg dose. It was estimated, that compounds 1.1, 1.3, 2.3, 3.4 and 4.3 reveal the higher actoprotective activity comparing to reference drug «Mildronate». The analysis of «structure-biological activity» relationships showed that actoprotective activity of studied drugs is caused by the presence of hydrogenated [1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline cycle as well as by 2(4)-fl ourophenyl substituent of 6th position. The reliable relationships between actoprotective, antiradical activity and lipophility among 6-monosubstituted 3-R-6,7-dihydro-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-2-ones on the results of studies were not revealed. «Structure-actoprotective activities» relationships data, that were obtained, allowed to create the strategy of purposeful search of compounds with actoprotective activity among [1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolines substituted. Conclusion. The actoprotective activity of novel 6-monosubstituted 3-R-6,7-dihydro-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-2-ones was detected. The reliable relationships between actoprotective, antiradical activity and lipophility among 6-monosubstituted 3-R-6,7-dihydro-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-2-ones on the results of studies were not revealed.