Антигіпоксична активність бензиліденгідразидів 4-R-5-(тіофен-2-ілметил)-1,2,4-тріазол-3-іл)тіооцтової кислоти

Abstract

Останнім часом значно збільшилась кількість природних і техногенних ситуацій, котрі призводять до розладів функціо¬нально-метаболічних процесів центральної нервової системи, судинних захворювань, зокрема гострих порушень мозкового кровообігу. Провідним фактором за умов розвитку судинної патології мозку є гіпоксія. Натепер гіпоксією вважають усі стани організму, зо яких із тих чи інших причин знижуються параметри доставки кисню до тканин. Оскільки доступні фармакоте¬рапевтичні засоби для лікування дефіциту кисню, як правило, мають обмежену ефективність, вузький діапазон активних доз і часто викликають небажані побічні ефекти, особливу увагу звертають на лiкарськi засоби, що виявляють антигіпоксичну дiю, враховуючи перелiченi вище ефекти. Мета роботи – вивчити антигіпоксичну дію похідних 1,2,4-тріазолу, що синтезовані вперше, та залежність «структура – дія». Матеріали та методи. Антигіпоксичну активність похідних 1,2,4-тріазолу вивчали під час моделювання гіпоксії з гіперкапнією, яку відтворювали розміщенням щурів у скляні банки однакового об’єму (1330 мл). Банки герметично закривали, перевертали догори дном і ставили в кювету з водою для запобігання надходженню повітря. Як препарат порівняння в дослідженнях вико¬ристали мексидол у дозі 100 мг/кг. Результати. Виявлені три сполуки, що перевищують за своєю дією препарат порівняння мексидол і подовжують тривалість життя щурів на 59,94 %, 47,79 %, 53,31 % (сполуки 1, 2, 5 відповідно), тоді як мексидол подовжував тривалість життя дослідної групи на 42,54 %. Проаналізувавши дані, що отримали, та хімічну будову синтезованих сполук, встановили деякі закономірності щодо хімічної будови та антигіпоксичної дії похідних 1,2,4-тріазолу. Висновки. Виявлена сполука, що на 17,4 % ефективніша за референт-препарат мексидол. Під час вивчення гострої токсичності похідних 1,2,4-тріазолу встановили: всі сполуки належать до IV класу токсичності (ЛД50 = 331–770 мг/кг). Наявність у молекулі бензиліденгідразидів 4-R-5-(тіофен-2-ілметил)-1,2,4-тріазол-3-іл)тіооцтової кислоти двох атомів галогенів супроводжується виразною антигіпоксичною дією За последнее время значительно увеличилось количество природных и техногенных ситуаций, которые приводят к расстрой¬ствам функционально-метаболических процессов центральной нервной системы и сосудистых заболеваний, в том числе острых нарушений мозгового кровообращения. Ведущим фактором в условиях развития сосудистой патологии мозга является гипоксия. В настоящее время гипоксией считают все состояния организма, при которых по тем или иным причинам снижаются параметры доставки кислорода к тканям. Учитывая, что доступные фармакотерапевтические средства для лечения дефицита кислорода, как правило, имеют ограниченную эффективность, узкий диапазон активных доз и часто вызывают нежелатель¬ные побочные эффекты, особое внимание обращают на себя лекарственные средства, которые оказывают антигипоксическое действие, учитывая вышеперечисленные эффекты. Цель работы – изучение антигипоксического действия впервые синтезированных производных 1,2,4-триазола и зависимость «структура – действие». Материалы и методы. Антигипоксическую активность производных 1,2,4-триазола изучали при моделировании гипоксии с гиперкапнией, которую воспроизводили размещением крыс в стеклянные банки одинакового объёма (1330 мл). Банки герме¬тично закрывали, переворачивали вверх дном и ставили в кювету с водой для предупреждения поступления воздуха. В качестве препарата сравнения в исследованиях был использован мексидол в дозе 100 мг/кг. Результаты. Выявлено три соединения, превышающих по своему действию препарат сравнения мексидол и удлиняющих продолжительность жизни на 59,94 %, 47,79 % та 53,31 % (соединения 1, 2, 5 соответственно), тогда как мексидол удлинял продолжительность жизни опытной группы на 42,54 %. Проанализировав полученные данные и химическое строение синте¬зированных соединений, установили некоторые закономерности, касающиеся химического строения и антигипоксического действия производных 1,2,4-триазола. Выводы. Обнаружено соединение, которое на 17,4 % эффективнее референт-препарата мексидол. При изучении острой токсичности производных 1,2,4-триазола установлено, что все соединения относятся к IV классу токсичности (ЛД50 = 331– 770 мг/кг). Наличие в молекуле бензилиденгидразидов 4-R-5 (тиофен-2-илметил)-1,2,4-триазол-3-ил)тиоуксусной кислоты двух атомов галогенов обусловливает выраженное антигипоксическое действие. In recent years we see significant increase of natural and technogenic situations that lead to disorders of functional and metabolic processes of central nervous system and cardiovascular diseases, including acute cerebrovascular accident. The leading factor in vascular brain pathology is hypoxia. Currently all body states, in which we see any reason decrease of oxygen delivery to tissues is considered as hypoxia. Paying into account the fact that available pharmacotherapeutic agents for the oxygen deficiency treatment tend to have limited efficacy, narrow range of active doses and often cause undesirable side effects, the special attention is paid to drugs that have an antihypoxic action and exclude the above mentioned effects. Aim. To study antihypoxic actions for the first time synthesized derivatives of 1,2,4-triazoles and to find the «structure – action» dependence. Materials and methods. Antihypoxic activity of 1,2,4-triazoles derivatives was studied at modeling hypoxia with hypercapnia. Rats were placed in same volume (1330 ml) sealed up jars, then overturned them down and put in a cell with water to prevent the flow of air. As a comparison drug in the study we used mexidol 100 mg/kg. Results. The study has identified three compounds that extend the comparison drug mexidol and prolong the life expectancy of 59.94 %, 47.79 % and 53.31 % (compounds 1, 2, 5, respectively). While mexidol was 42.54 %. After analyzing the data and chemical structure of the synthesized compounds we have established some relative patterns between chemical structure and antihypoxic actions of 1,2,4-triazoles derivatives. Conclusions. As the result of the study, we have discovered the compound that exceeds the referent drug mexidol on 17.4 %. In the study of the acute toxicity of 1,2,4-triazoles derivatives it was found that all compounds belong to IV Class of toxicity (LD50 = 331– 770 mg/kg). The presence of two halogen atoms in the molecules of benzylidenhydrazides of 4-R-5-(thiophene-2-ylmethyl)-1,2,4- triazol-3-il) thioacetic acid shows expressive antihypoxic action.