Synthesis, physical and chemical properties of 2-((5-(hydroxy(phenyl) methyl)-4R-4H-1,2,4-triazole-3-yl)thio)acetic acids and its salts

Abstract

Today’s a creation of new domestic medicines is very important problem for pharmacy and medicine. Therefore, it is relevant to synthesize new domestic biologically active compounds. It is known that a large number of new 3-thio and 4-amino derivatives on the basis of 1,2,4-triazole have recently been synthesized, among which compounds with high pharmacological activity have been found. Based on the experience of previous studies and with the aim of creating new original drugs, our goal was to synthesize 2-((5-(hydroxy(phenyl)methyl)-4-R-4H-1,2,4-triazole-3-yl)thio)acetic acids series and to obtain salts on its basis, which have high indicators of pharmacological activity based on the literature data. The goal of the work is a targeted synthesis of potential low-toxic and highly effective compounds with a wide spectrum of pharmacological activity among 5-(hydroxy(phenyl)methyl)-4-R-4H-1,2,4-triazole-3-thione derivatives, confirmation of their individuality and structure, as well as the study of physical-chemical properties, for the further pharmacological screening. Materials and methods. 2-((5-(hydroxy(phenyl)methyl)-4-R-4H-1,2,4-triazole-3-yl)thio)acetic acids were prepared by heating 5- (hydroxy(phenyl)methyl)-4-R-4H-1,2,4-triazol-3-thiones with chloroacetic acid. Subsequently, the synthesized thioacetic acids were subject for modification. Salts of 2-((5-(hydroxy(phenyl)methyl)-4-R-4H-1,2,4-triazole-3-yl)thio)acetic acids were obtained by reacting thioacetic acids with equivalents of sodium or potassium hydroxides. To obtain Iron (II), Copper (II) or Zinc (II) salts, half-molar amounts of the appropriate sulfates were added to the obtained solutions. Salts of 2-((5-(hydroxy(phenyl)methyl)-4-R-4H-1,2,4-triazole-3-yl)thio)acetic acids with organic bases were obtained by the reaction of acids with piperidine or morpholine in ethanol medium. Сьогодні в галузі фармації та медицини гостро стоїть питання про створення нових ліків вітчизняного виробництва, які замінили б дорогі закордонні аналоги. Тому актуальним є синтез нових вітчизняних біологічно-активних сполук. Відомо, що на основі 1,2,4-тріазолу останнім часом синтезовано велику кількість нових 3-тіо та 4-амінопохідних, серед них знайдені сполуки, що мають високі показники фармакологічної активності. Спираючись на досвід попередніх досліджень щодо створення нових оригінальних лікарських препаратів, поставлено за мету синтезувати ряд 2-((5-(гідрокси(феніл) метил)-4-R-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)ацетатних кислот, на основі яких отримати солі, котрі, за даними наукової літера¬тури, мають високі показники фармакологічної активності. Мета роботи – цілеспрямований синтез потенційних малотоксичних і високоефективних сполук із широким спектром фармакологічної активності серед похідних 5-(гідрокси(феніл)метил)-4-R-4H-1,2,4-тріазол-3-тіонів, підтвердження їхньої індивідуальності й будови, а також вивчення фізико-хімічних властивостей, що надасть перспективи для дальшого фармакологічного скринінгу. Матеріали та методи. 2-((5-(гідрокси(феніл)метил)-4-R-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)ацетатні кислоти отримали нагріванням 5-(гідрокси(феніл)метил)-4-R-4H-1,2,4-тріазол-3-тіонів із кислотою монохлорацетатною. Надалі синтезовані тіоацетатні кислоти підлягали модифікації. Солі 2-((5-(гідрокси(феніл)метил)-4-R-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)ацетатних кислот отримані взаємодією тіоацетатних кислот з еквівалентами натрій чи калій гідроксидів. Для отримання солей ферум (ІІ), купрум (ІІ) або цинк (ІІ) до розчинів, що одержали, додавали напівмолярні кількості відповідних сульфатів. Солі 2-((5-(гідрокси(феніл)метил)-4-R-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)ацетатних кислот з органічними основами отримані за реакцією кислот із піперидином чи морфоліном у середовищі етанолу. На сегодняшний день в области фармации и медицины достаточно остро стоит вопрос о создании новых лекарств отечественного производства, которые заменили бы дорогие зарубежные аналоги. Поэтому актуальным является синтез новых отечественных биологически активных соединений. Известно, что на основе 1,2,4-триазола в последнее время синтезировано большое количество новых 3-тио и 4-аминопроизводных, среди которых найдены соединения, имеющие высокие показатели фармакологической активности. Исходя из опыта предыдущих исследований с целью создания новых оригинальных лекарственных препаратов поставлена цель синтезировать ряд 2-((5-(гидрокси (фе¬нил)метил)-4-R-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тио)ацетатных кислот, на основе которых получить соли, имеющие, по данным научной литературы, высокие показатели фармакологической активности. Цель работы – целенаправленный синтез потенциальных малотоксичных и высокоэффективных соединений с широким спектром фармакологической активности среди производных 5-(гидрокси(фенил)метил)-4-R-4H-1,2,4-три¬азол-3-тионов, подтверждение их индивидуальности и строения, а также изучение физико-химических свойств, что предоставит возможность проведения дальнейшего фармакологического скрининга. Материалы и методы. 2-((5-(гидрокси(фенил)метил)-4-R-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тио)ацетатные кислоты были получе¬ны нагреванием 5-(гидрокси(фенил)метил)-4 -R-4H-1,2,4-триазол-3-тионов с кислотой хлорацетатной. В дальнейшем синтезированные тиоацетатные кислоты подлежали модификации. Соли 2-((5-(гидрокси(фенил)метил)-4-R-4H-1,2,4- триазол-3-ил)тио)ацетатных кислот получены взаимодействием тиоацетатных кислот с эквивалентами натрий или калий гидроксидов. Для получения солей железа (II), меди (II) или цинка (II) к полученным растворам добавляли 0,5 моль соответствующих сульфатов. Соли 2-((5-(гидрокси(фенил)метил)-4-R-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тио)ацетатных кислот с органическими основами получены реакцией взаимодействия кислот с пиперидином или морфолином в среде этанола.