Изучение влияния основ-носителей на высвобождение активных фармацевтических ингредиентов из комбинированных мазей антимикотического действия

Abstract

Вопросы терапии при грибковых заболеваниях остаются в центре внимания клинической дерматологии, что обусловлено, в первую очередь, их значительной распространенностью среди населения стран мира. При этом абсолютно доминирующей патологией в данной области являются микозы стоп, включающие поражения кожи, межпальцевых промежутков стоп и ногтевых пластинок. Этиотропную фармакотерапию кожных покровов стопы и межпальцевых складок осуществляют применением антифунгальных препаратов местного действия, активных в отношении дерматомицетов. C учетом частого наличия микст-инфекций желательно наличие у данных лекарственных средств антибактериального действия. К противогрибковым препаратам топического действия для терапии микозов кожи стоп, кроме эффективности, предъявляются такие требования, как быстрая всасываемость, безопасность и удобство применения. Отечественная дерматология для данных целей располагает значительным фармакотерапевтическим арсеналом, представленным 34 мягкими лекарственными формами, из которых 15 производятся в Украине, а остальные поступают в нашу страну по импорту. В основе практически всех антимикотических средств для топической терапии гладкой кожи стоп (как импортных, так и отечественных) используются производные имидазола и триазола, которые из-за весьма высокой стоимости ограничивают возможности терапии населения с невысокими доходами. 2-меркаптобензтиазол интересен как биологически активный компонент мазей для терапии микозов кожи и межпальцевых промежутков стоп не только потому, что он обладает широким спектром противогрибкового и антибактериального действия, но и из-за присущих ему исключительных гидрофобных свойств, обеспечивающих длительную адгезию на кожных покровах даже после мытья во время гигиенических процедур. В связи с этим создание мягких лекарственных форм для топического лечения поражений кожи и межпальцевых промежутков стоп с биологически активными субстанциями из группы неспецифических противогрибковых веществ (2-меркаптобензтиазол, хинозол) на основе отечественных технологий является актуальным для современной фармацевтической и медицинской науки. При создании мягких лекарственных форм для наружного применения одним из основных фрагментов исследований является выбор основы-носителя, обеспечивающей высокие потребительские характеристики препарата и эффективность его действия. Цель работы – биофармацевтическое обоснование рационального состава мягкой лекарственной формы для наружного применения, содержащего комбинацию 2-меркаптобензтиазола и хинозола. Материалы и методы. Для разрабатываемого фармакотерапевтического средства изучены основы-носители, широко применяемые в производстве мягких лекарственных форм, обеспечивающие легкую смываемость после аппликаций, не вызывающие аллергических и сенсибилизирующих проявлений после нанесения, доступные для отечественного производителя и описанные в специализированной литературе. В качестве активных фармацевтических ингредиентов для антимикотической мази использовали 2-меркаптобензтиазол и хинозол в концентрациях 1 % и 1 % соответственно, обеспечивающие достаточный уровень противогрибковой активности. Учитывая целесообразность высокой степени дисперсности лекарственных веществ в мягких лекарственных формах для наружного применения и физико-химические свойства активных фармацевтических ингредиентов, 2-меркаптобензтиазол вводили во все основы после предварительного растворения в полиэтиленоксиде 400 при нагревании, а хинозол – после растворения в воде в рецептурном или минимальном количестве. Высвобождение 2-меркаптобензтиазола и хинозола из мазевых композиций изучали методом равновесного диализа по Крувчиньскому при температуре 32,0 ± 0,5 °С через целлофановую полупроницаемую мембрану-пленку «Купрофан» в станции с диффузионными ячейками Франца (производитель PermeGear, Inc., США.). В качестве диализной среды с учетом растворимости 2-меркаптобензтиазола использовали раствор, содержащий метанол и воду в соотношении 1:1, а высвобождение хинозола проводили в воду очищенную. Концентрации высвободившихся через 30 минут АФИ из экспериментальных мазей устанавливали спектрофотометрически. Результаты. Полученные данные указывают на значительное преимущество гидрофильных мазевых основ, обеспечивающих оптимальный уровень высвобождения 2-меркаптобензтиазола и хинозола из экспериментальных композиционных мягких лекарственных форм для наружного применения. Исходя из полученных данных, для дальнейших исследований отобраны мазевые композиции с меркаптобензтиазолом и хинозолом на основе натрий-карбоксиметилцеллюлозного (пропись № 1) и метилцеллюлозного (пропись № 2) глицерогеля. Выводы. Установлено, что вид основы-носителя оказывает значимое влияние на высвобождение 2-меркаптобензтиазола и хинозола из антимикотических композиционных мягких лекарственных форм для наружного применения. Дисперсионный анализ результатов исследований показал, что оптимальную высвобождаемость 2-меркаптобензтиазола и хинозола обеспечивают гидрофильные носители на основе натрий-карбоксиметилцеллюлозного и метилцеллюлозного глицерогеля. Питання терапії при грибкових захворюваннях залишаються в центрі уваги клінічної дерматології, що зумовлено, передусім, їх чималою поширеністю серед населення країн світу. Патологією, котра абсолютно домінує в цьому аспекті, є мікози стоп, що включають ураження шкіри, міжпальцевих проміжків стоп і нігтьових пластинок. Етіотропну фармакотерапію шкірних покривів стопи та міжпальцевих складок здійснюють застосуванням антифунгальних препаратів місцевої дії, активних щодо дерматоміцетів. Враховуючи часту наявність мікст-інфекцій, бажана наявність у цих лікарських засобів антибактеріальної дії. До протигрибкових препаратів топічної дії для терапії мікозів шкіри стоп, окрім ефективності, висуваються такі вимоги, як швидка всмоктуваність, безпека застосування, зручність застосування. Вітчизняна дерматологія для цих цілей має в розпорядженні великий фармакотерапевтичний арсенал, що представлений 34 м’якими лікарськими формами, з них 15 виробляють в Україні, а інші імпортуються до нашої країни. В основі майже всіх антимікотичних засобів для топічної терапії гладкої шкіри стоп (як імпортних, так і вітчизняних) використовуються похідні імідазолу й тріазолу, які через дуже високу вартість обмежують можливості терапії населення з невисокими прибутками. 2-меркаптобензтіазол цікавий як біологічно активний компонент мазей для терапії мікозів уражень шкіри та міжпальцевих проміжків стоп не тільки тому, що він має широкий спектр протигрибкової та антибактеріальної дії, але й через властиві йому виняткові гідрофобні властивості, що забезпечують тривалу адгезію на шкірних покривах навіть після миття під час гігієнічних процедур. У зв’язку з цим створення м’яких лікарських форм для топічного лікування уражень шкіри, міжпальцевих проміжків стоп і нігтьових пластинок із біологічно активними субстанціями з групи неспецифічних протигрибкових речовин (2-меркаптобензтіазол, хінозол) на основі вітчизняних технологій є актуальним для сучасної фармацевтичної і медичної науки. Під час створення м’яких лікарських форм для зовнішнього застосування одним з основних фрагментів досліджень є вибір основи-носія, що забезпечує високі споживчі характеристики препарату, ефективність його дії. Мета роботи – біофармацевтичне обґрунтування раціонального складу м’якої лікарської форми для зовнішнього застосування, що містить комбінацію 2-меркаптобензтіазолу та хінозолу. Матеріали та методи. Для фармакотерапевтичного засобу, що розробляється, вивчили основи-носії, що широко вживані у виробництві м’яких лікарських форм, забезпечують легку змиваність після аплікацій, не викликають алергічних і сенсибілізувальних проявів після нанесення, доступні для вітчизняного виробника й описані у фаховій літературі. Як активні фармацевтичні інгредієнти для антимікотичної мазі використовували 2-меркаптобензтіазол і хінозол концентраціях 1 % і 1 % відповідно, що забезпечують достатній рівень протигрибкової активності. Враховуючи доцільність високого ступеня дисперсності лікарських речовин у м’яких лікарських формах для зовнішнього застосування і фізико-хімічні властивості активних фармацевтичних інгредієнтів, 2-меркаптобензтіазол вводили в усі основи після попереднього розчинення в поліетиленоксиді 400 при нагріванні, а хінозол після розчинення у воді в рецептурній або мінімальній кількості. Вивільнення 2-меркаптобензтіазолу та хінозолу з мазевих композицій вивчали методом рівноважного діалізу за Крувчиньським при температурі 32,0 ± 0,5 °С через целофанову напівпроникну мембрану-плівку «Купрофан» у станції з дифузійними осередками Франца (виробник PermeGear, Inc., США). Як діалізне середовище з урахуванням розчинності 2-меркаптобензтіазолу використовували розчин, що містить метанол і воду у співвідношенні 1:1, а вивільнення хінозолу проводили у воду очищену. Концентрації АФІ, що вивільнилися з експериментальних мазей через 30 хвилин, встановлювали спектрофотометрично. Результати. Дані, що одержали, вказують на значну перевагу гідрофільних мазевих основ, що забезпечують оптимальний рівень вивільнення 2-меркаптобензтіазолу та хінозолу з експериментальних композиційних м’яких лікарських форм для зовнішнього застосування. Виходячи з даних, для досліджень відібрані мазеві композиції з меркаптобензтіазолом і хінозолом на основі натрій-карбоксиметилцелюлозного (пропис № 1) і метилцелюлозного (пропис № 2) гліцерогелю. Висновки. Встановили, що вид основи-носія чинить значущий вплив на вивільнення 2-меркаптобензтіазолу та хінозолу з антимікотичних композиційних м’яких лікарських форм для зовнішнього застосування. Дисперсійний аналіз результатів досліджень показав, що оптимальне вивільнення 2-меркаптобензтіазолу та хінозолу забезпечують гідрофільні носії на основі натрій-карбоксиметилцелюлозного, метилцелюлозного гліцерогелю. Questions of mycotic diseases therapy keep staying in focus of clinical dermatology interest that is caused first of all by their considerable prevalence for international population. At the same time the dominating pathologies in this area are foot mycosis including skin, foot web space and nail plate affections. Etiotropic pharmacotherapy of foot skin and web spaces is carried out using topical antifungal medications effective against dermatomycetes. Also taking into account the frequent mixt infections, medicines with antibacterial action are desirable. Also topical antifungal medicines for therapy of foot skin mycosis have to satisfy the next requirements as rapid absorbance, safety and usability besides efficacy. Domestic dermatology for these aims has a great pharmacotherapeutical arsenal proposed by 34 semisolid dosage forms, 15 from them are made in Ukraine and the remainder are imported in our country. At the heart of practically all antimycotic medicines for topical therapy of smooth foot skin (as imported so domestic) imidazole and triazole derivatives are used and because of their high value they limit the therapeutical potential of population with low profit. 2-mercaptobenzothiazole is interesting as biologically active component of ointments not only because of broad spectrum of antifungal and antibacterial action but also exceptional hydrophobic characteristics which provide long adhesion even after washing during hygienic procedures. In this connection creating of semisolid dosage forms for the topical treatment of skin integument and interdigital folds with biologically active substances from the group of nonspecific antifungal matters (2-mercaptobenzothiazole, chinosolum) on the base of domestic technologies is actual for modern pharmaceutical and medical science. During creating of semisolid dosage forms for the external use one of the main experimental fragments is a selection of base which provides high consumer characteristics of medicine and its efficacy. The aim of this work is biopharmaceutical validation of rational composition of semisolid dosage form for external use containing the combination of 2-mercaptobenzothiazole and chinosolum. Materials and methods. As a delivery vehicle for developing pharmacotherapeutical medicine the bases widely used in manufacturing of semisolid dosage forms, providing easy “wipe-off” effect after application, non-allergic and non-sensibilic after tracing, available for national producer and described in literature were studied. As the active pharmaceutical ingredients for antimycotic ointment 2-mercaptobenzothiazole and chinosolum in concentration 1 % and 1 % accordingly providing with suitable level of antifungal activity were used. Taking into account the advisability of high dispersion degree of medical substances in semisolid dosage forms for external use and physical-chemical properties of active pharmaceutical ingredients 2-mercaptobenzothiazole was added in all bases after preliminary dissolution in polyethylenoxyde 400 with heating and chinosolum was added after dissolution in prescribed or minimal amount of water. 2-mercaptobenzothiazole and chinosolum releasing from ointment compositions was studied with equilibrium dialysis method by Kruvchinsky at the temperature 32,0 ± 0,5 °С through the semipermeable film “Kuprofan” in the Franz cell apparatus (producer PermeGear, Inc., USA). As a dialysis medium taking into account 2-mercaptobenzothiazole solubility we used solution containing methanol and water 1:1 and chinosolum releasing was carried out into water. Concentration of active pharmaceutical substances released from experimental ointments after 30 min was determined by spectrophotometric method. Results. The obtained results indicate significant advantage of the hydrophilic ointment bases, which provide an optimal level of release of 2-mercaptobenzothiazole and chinosolum from the experimental composite soft dosage forms for external use. Based on the obtained data, ointment compositions with 2-mercaptobenzothiazole and chinosolum on the basis of sodium carboxymethylcellulose (prescription №1 ) and methylcellulose (prescription № 2) glycerogel were selected for further research. Conclusions. It was established that the sort of base significantly influences on 2-mercaptobenzothiazole and chinosolum releasing from the antimycotic formulations of semisolid dosage forms for external use. Variance analysis of results revealed that delivery vehicles on the base of sodium carboxymethylcellulose and methylcellulose glycerogel provide optimal 2-mercaptobenzothiazole and chinosolum releasing.