Синтез, фізико-хімічні властивості, антигіпоксична активність деяких 5-[((5-(адамантан-1-іл)-4-R-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)метил]- N-R1-1,3,4-тіадіазол-2-амінів та 5-[((5-(aдамантан-1-іл)- 4-R-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)метил]-4-R1-4H-1,2,4-тріазол-3-тіолів

Abstract

Сьогодні до розладів центральної нервової системи, функціонально-метаболічних процесів, судинних захворювань, зокрема гострих порушень мозкового кровообігу, призводить збільшення кількості природних і техногенних ситуацій. До того ж зміни, що відбуваються на молекулярному, клітинному рівнях, лежать в основі функціональних порушень окремих систем та організму загалом. Гіпоксія не тільки ускладнює перебіг захворювання, але й здебільшого визначає його результат. Важлива роль у боротьбі з гіпоксією належить антиоксидантам, котрі поліпшують утилізацію організмом циркулюючого кисню, зменшують потребу в ньому органів і тканин, що є не лише доцільним, але й необхідним при лікуванні багатьох гострих і хронічних патологічних процесів. Отже, частота гіпоксичних станів, широкий спектр факторів, що їх спричиняють, зумовлюють актуальність пошуку нових засобів і методів подолання кисневої недостатності. Мета роботи – цілеспрямований пошук деяких 5-[((5-(адамантан-1-іл)-4-R-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)метил]-N-R1-1,3,4-тіадіазол-2- амінів та 5-[((5-(aдамантан-1-іл)-4-R-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)метил]-4-R1-4H-1,2,4-тріазол-3-тіолів, вивчення їхніх фізико-хімічних властивостей і фармакологічний скринінг антигіпоксичної активності сполук, що отримали. Матеріали та методи. Вивчення фізико-хімічних властивостей здійснили на сертифікованому та ліцензійному сучасному обладнанні. Антигіпоксичну активність вивчали під час моделювання гіпоксії з гіперкапнією. Як препарат порівняння в дослідженнях використали мексидол у дозі 100 мг/кг. Результати. Встановили, що синтезовані сполуки та препарат порівняння по-різному впливали на тривалість життя щурів. Визначили сполуки, в яких антигіпоксична активність перевищувала контроль, в інших – знаходилась на рівні мексидолу. Ряд сполук виявляли дещо меншу активність порівняно з контролем, серед досліджуваних дві сполуки за силою дії поступались препарату порівняння, але вони не зменшували тривалість життя дослідних груп порівняно з контролем. Дія решти сполук на тривалість життя дослідної групи була на рівні контрольної групи, що отримувала фізіологічний розчин. Висновки. Синтезовано ряд нових сполук похідних 5-[((5-(адамантан-1-іл)-4-R-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)метил]-N-R1-1,3,4-тіадіазол-2-амінів та 5-[((5-(aдамантан-1-іл)-4-R-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)тіо)метил]-4-R1-4H-1,2,4-тріазол-3-тіолів, будову яких підтвердили за допомогою сучасних фізико-хімічних методів аналізу. Найактивнішими серед досліджуваних сполук виявилися 3а та 2а: їхня антигіпоксична активність перевищує контроль на 37,86 і 36,30 % та мексидол на 7,35 і 5,79 % відповідно. Сегодня к расстройствам центральной нервной системы, функционально-метаболических процессов, сосудистым заболеваниям, в частности острым нарушениям мозгового кровообращения, приводит увеличение количества природных и техногенных ситуаций. К тому же изменения, которые происходят на молекулярном и клеточном уровнях, лежат в основе функциональных нарушений отдельных систем и организма в целом. Гипоксия не только осложняет течение заболевания, но и в большинстве случаев определяет его результат. Важная роль в борьбе с гипоксией принадлежит антиоксидантам, которые улучшают утилизацию организмом циркулирующего кислорода, уменьшают потребность в нем органов и тканей, что является не только целесообразным, но и необходимым при лечении многих острых и хронических патологических заболеваний. Итак, частота гипоксических состояний и широкий спектр факторов, которые способны вызывать эти состояния, обусловливают актуальность поиска новых средств и методов преодоления кислородной недостаточности. Цель работы – поиск некоторых 5-[((5-(адамантан-1-ил)-4-R-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тио)метил]-N-R1-1,3,4-тиадиазол-2-аминов и 5-[((5-(aдамантан-1-ил)-4-R-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тио)метил]-4-R1-4H-1,2,4-триазол-3-тиолов, изучение их физико-химических свойств и фармакологический скрининг антигипоксической активности полученных соединений. Материалы и методы. Изучение физико-химических свойств проводили на сертифицированном и лицензионном современном оборудовании. Антигипоксическую активность изучали при моделировании гипоксии с гиперкапнией. В качестве препарата сравнения в исследованиях использовали мексидол в дозе 100 мг/кг. Результаты. В результате проведенного исследования установлено, что синтезированные соединения и препарат сравнения по-разному влияли на продолжительность жизни крыс. Обнаружены соединения, в которых антигипоксическая активность превышала контроль, в других – находилась на уровне мексидола. Ряд соединений проявляли несколько меньшую активность по сравнению с контролем, а два соединения среди испытуемых по силе действия уступали препарату сравнения, но не уменьшали продолжительность жизни исследуемых групп по сравнению с контролем. Действие остальных соединений на продолжительность жизни исследуемой группы было на уровне контрольной, получавшей физиологический раствор. Выводы. Синтезирован ряд новых соединений производных 5-[((5-(адамантан-1-ил)-4-R-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тио)метил]-N-R1-1,3,4-тиадиазол-2-аминов и 5-[((5-(aдамантан-1-ил)-4-R-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тио)метил]-4-R1-4H-1,2,4-триазол-3- тиолов, строение которых подтвердили с помощью современных физико-химических методов анализа. Наиболее активными среди исследуемых соединений оказались 3а и 2а: их антигипоксическая активность превышает контроль на 37,86 % и 36,30 % и мексидол на 7,35 % и 5,79 % соответственно. Today, an increase of natural and technogenic situations leads to the disorders of the central nervous system, functional-metabolic processes, vascular diseases, in particular, acute cerebral blood flow disorders. In addition, the changes occurring on the molecular and cellular levels are in the basis of the functional violations of individual systems and the organism as a whole. Hypoxia not only complicates the disease course, but in most cases, determines its outcome. The important role in the fight against hypoxia belongs to antioxidants, which improve the circulating oxygen utilization by the body, reduce its need for the organs and tissues, which is not only expedient but necessary for the treatment of many acute and chronic pathological processes. So, the frequency of the hypoxic states and a wide range of factors causing them determine the relevance of new ways and methods finding to overcome the oxygen deficiency. The aim of this work is the purposeful search of some 5-[((5-(adamantane-1-yl)-4-R-4H-1,2,4-triazole-3-yl)thio)methyl]-N-R1-1,3,4- thiadiazole-2-amines and 5-[((5-(adamantane-1-yl)-4-R-4H-1,2,4-triazole-3-yl)thio)methyl]-4-R1-4H-1,2,4-triazole-3-thiols, the study of their physical and chemical properties and pharmacological screening of the antihypoxic activity of the obtained compounds. Materials and methods. The study of physical and chemical properties was conducted on certified and licensed modern equipment. Antihypoxic activity was studied during the modeling process of hypoxia with hypercapnia. Mexidol was used as a comparison drug in studies at a dose of 100 mg/kg. Results. As the result of the study, it was found that the synthesized compounds and the comparison drug influenced on rats’ life span differently. Compounds, the antihypoxic activity of which exceeded control have been discovered, and others’ were at the level of Mexidol. A number of compounds showed a somewhat less activity in comparison with control, and two compounds, among the investigated ones were weaker then comparison drug action, but they did not reduce the life expectancy of the investigated groups in comparison with control. The effect of the remaining compounds on the lifetime of the investigated group was at the level of control group that received the physiological solution. Conclusions. A series of new compounds of derivatives among 5-[((5-(adamantane-1-yl)-4-R-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio)methyl]-N-R1- 1,3,4-thiadiazole-2-amines and 5-(5-(adamantane-1-yl)-4-R-4H-1,2,4-triazole-3-yl)thio)methyl)-4-R1-4H-1,2,4-triazole-3-thiols have been synthesized, the structure of which has been confirmed with the help of modern physical and chemical methods of analysis. The most active compounds among the studied ones were 3a and 2a, their antihypoxic activity exceeds control on 37.86 % and 36.30 % and Mexidol is on 7.35 % and 5.79 % respectively.