Modern view on hepatic encephalopathy: basic terms and concepts of pathogenesis

Abstract

Background. The problem of acute and chronic forms of hepatic encephalopathy (HE) is not clearly identified among modern problems of hepatology and neuroscience in Ukraine. Despite the significant contribution to the development of lethal complications in patients with liver pathology and long history of the study of this issue, there is still no unified opinion on the links of HE pathogenesis. The aim of this review is to conduct a comprehensive analysis of current data on the spreading and mechanisms of development of HE. HE is a complex of potentially reversible neurocognitive disorders in patients with chronic or acute hepatic failure (ALF). HE is more often a complication of liver cirrhosis and is the second most frequent cause of hospitalization of such patients after ascites. When decompensating liver failure in acute or chronic hepatic pathology in patients severe forms of HE develop, accompanied by a progressive increase in intracranial pressure and the development of coma, which often ends lethal due to poor corrigibility of intracranial hypertension while maintaining hepatogenic neurointoxication. HE is considered as the end result of the accumulation of a number of neurotoxic substances in the brain, among which are ammonia, mercaptans, short chain fatty acids, false neurotransmitters, gamma-aminobutyric acid, manganese. The most popular among the reasons for the development of HE is the neurotoxic theory of ammonia. Ammonia is subjected to detoxification in the liver, turning into urea, a smaller fraction with the participation of glutamine synthetase is used in the synthesis of glutamine in muscles, liver and astrocytes of brain. In case of hepatic dysfunction and/or portosystemic shunting, the concentration of ammonia in blood increases up to 10 times and the main load for its detoxification is shifted to myocytes and astroglia. In ALF glutamine overload of astrocytes occurs with a change in intracellular osmolarity and subsequent edema of astroglia, which is accompanied by the development of cytotoxic edema of the brain. In this case, in astrocytes damaging of mitochondrial respiratory chain occurs and mitochondrial insufficiency develops, as well as processes of nitrosative-oxidative stress and oxidation of astrocytic and neuronal RNA, disruption of gene expression, synthesis of neuro- and gliotransmitters and synaptic plasticity. The increased influx of aromatic amino acids into brain leads to the synthesis of false neurotransmitters, which worsens serotoninergic, GABA-ergic, dopaminergic and glutamatergic neurotransmission. Damage to the components of the blood-brain barrier leads to aggravation of the water imbalance, penetration of hematogenous cytokines, endotoxins and other products of systemic inflammatory reaction into the cerebral parenchyma and development of neuroinflammation, which makes an important contribution to the further progression of cerebral edema. Conclusions: despite a comprehensive study of the problem, many open questions remain in the pathogenesis of HE. Special attention should be paid to more detailed study of the mechanisms of formation and elimination of edematous changes in brain tissue on the background of hepatogenic intoxication and the development of a systemic inflammatory reaction, the role of astroglia and its water channels in these processes, as well as the mechanisms of damage to the blood-brain barrier. Проблема гострої та хронічних форм печінкової енцефалопатії (ПЕ) недостатньо чітко позначена серед сучасних проблем гепатології та нейронауки в Україні. Незважаючи на чималий внесок у розвиток летальних ускладнень у хворих із печінковою патологією та тривалу історію вивчення цього питання, і досі не сформовано єдине уявлення щодо механізмів розвитку ПЕ. Мета роботи – всебічний аналіз сучасних даних щодо поширеності та механізмів розвитку печінкової енцефалопатії. Печінкова енцефалопатія (ПЕ) – комплекс потенційно оборотних нейрокогнітивних розладів у пацієнтів із хронічною або гострою печінковою недостатністю (ГПечН). ПЕ частіше є ускладненням цирозу печінки та другою найчастішою після асциту причиною госпіталізації таких пацієнтів. При декомпенсації печінкової недостатності за наявності гострої або хронічної печінкової патології у хворих розвиваються важкі форми ПЕ, котрі супроводжуються прогресуючим підвищенням внутрішньочерепного тиску та розвитком коми, котра найчастіше закінчується летально через незначні можливості щодо корегування внутрішньочерепної гіпертензії при збереженні гепатогенної нейроінтоксикації. ПЕ розглядається як кінцевий результат накопичення низки нейротоксичних речовин у мозку, серед них розглядають аміак, меркаптани, коротколанцюгові жирні кислоти, псевдонейротрансмітери, гама-аміномасляну кислоту, марганець. Найбільшу популярність серед причин розвитку ПЕ отримала нейротоксична теорія аміаку. Аміак піддається детоксикації в печінці, перетворюючись на сечовину, менша частка за участю глутамінсинтетази використовується в синтезі глутаміну в м’язах, печінці та астроцитах мозку. У разі печінкової дисфункції та/або портосистемного шунтування концентрація аміаку в крові зростає до 10 разів, й основне навантаження з його детоксикації перекладається на міоцити та астроглію. В умовах ГПечН відбувається глутамінове перевантаження астроцитів зі зміною внутрішньоклітинної осмолярності та дальшим набряком астроглії, що супроводжується розвитком цитотоксичного набряку мозку загалом. При цьому в астроцитах відбувається пошкодження дихального ланцюга мітохондрій, розвиваються мітохондріальна недостатність, процеси нітрозативно-оксидативного стресу й окислення астроцитарної та нейрональної РНК, порушення експресії генів, синтезу нейро- та гліотрансмітерів, синаптопластичності. Підвищене надходження в мозок ароматичних амінокислот призводить до синтезу псевдонейротрансмітерів, що погіршує серотонінергічну, ГАМК-ергічну, дофамінергічну та глутаматергічну нейротрансмісію. Пошкодження компонентів гематоенцефалічного бар’єра призводить до збільшення водного дисбалансу, проникнення в мозкову паренхіму гематогенних цитокінів, ендотоксинів та інших продуктів системної запальної реакції та розвитку в мозку процесів нейрозапалення, що робить свій важливий внесок у дальше прогресування набряку мозкової тканини. Висновки. Незважаючи на всебічне вивчення проблеми, в патогенезі ПЕ залишається багато відкритих питань. На особливу увагу заслуговує детальніше вивчення механізмів формування та усунення набрякових змін мозкової тканини на тлі гепатогенної інтоксикації та розвитку системної запальної реакції, ролі астроглії та її водних каналів у цих процесах, а також механізмів пошкодження гематоенцефалічного бар’єра. Проблема острой и хронических форм печеночной энцефалопатии (ПЭ) недостаточно четко обозначена среди современных проблем гепатологии и нейронауки в Украине. Несмотря на значительный вклад в развитие летальных осложнений у больных с печеночной патологией и длительную историю изучения данного вопроса, до сих пор не сформировано единое мнение в отношении звеньев патогенеза ПЭ. Цель работы – проведение всестороннего анализа современных данных касательно распространенности и механизмов развития печеночной энцефалопатии. ПЭ – комплекс потенциально обратимых нейрокогнитивных расстройств у пациентов с хронической или острой печеночной недостаточностью (ОПечН). ПЭ чаще является осложнением цирроза печени и второй наиболее частой после асцита причиной госпитализации таких пациентов. При декомпенсации печеночной недостаточности при острой или хронической печеночной патологии у больных развиваются тяжелые формы ПЭ, сопровождающиеся прогрессирующим повышением внутричерепного давления и развитием комы, которая чаще всего заканчивается летально ввиду плохой корригируемости внутричерепной гипертензии при сохранении гепатогенной нейроинтоксикации. ПЭ рассматривается как конечный результат накопления ряда нейротоксических веществ в мозге, среди которых рассматривают аммиак, меркаптаны, короткоцепочечные жирные кислоты, ложные нейротрансмиттеры, гамма-аминомасляную кислоту, марганец. Наибольшей популярностью среди причин развития ПЭ пользуется нейротоксическая теория аммиака. Аммиак подвергается детоксикации в печени, превращаясь в мочевину, меньшая доля при участии глутаминсинтетазы используется в синтезе глутамина в мышцах, печени и астроцитах мозга. В случае печеночной дисфункции и/или портосистемного шунтирования концентрация аммиака в крови возрастает до 10 раз, и основная нагрузка по его детоксикации перекладывается на миоциты и астроглию. В условиях ОПечН происходит глутаминовая перегрузка астроцитов с изменением внутриклеточной осмолярности и последующим отеком астроглии, что сопровождается развитием цитотоксического отека мозга в целом. При этом в астроцитах происходит повреждение дыхательной цепи митохондрий, развиваются митохондриальная недостаточность, процессы нитрозативно-оксидативного стресса и окисления астроцитарной и нейрональной РНК, нарушения экспрессии генов, синтеза нейро- и глиотрансмиттеров, синаптопластичности. Повышенное поступление в мозг ароматических аминокислот ведет к синтезу ложных нейротрансмиттеров, что ухудшает серотонинергическую, ГАМК-ергическую, дофаминергическую и глутаматергическую нейротрансмиссию. Повреждение компонентов гематоэнцефалического барьера ведет к усугублению водного дисбаланса, проникновению в мозговую паренхиму гематогенных цитокинов, эндотоксинов и других продуктов системной воспалительной реакции и развитию в мозге процессов нейровоспаления, что вносит свой важный вклад в дальнейшее прогрессирование отека мозговой ткани. Выводы. Несмотря на всестороннее изучение проблемы, в патогенезе ПЭ остается много открытых вопросов. Особого внимания заслуживает более детальное изучение механизмов формирования и нивелирования отечных изменений мозговой ткани на фоне гепатогенной интоксикации и развития системной воспалительной реакции, роли астроглии и ее водных каналов в этих процессах, а также механизмов повреждения гематоэнцефалического барьера.