Trіazolo[1,5-c]quіnazolіnes. Synthesis, antimicrobial and antifungal activity [quinazolin-4(3H)-ylidene]hydrazides of carboxylic acids (Message 1)

Abstract

The modern standards and algorithms of antimicrobial therapy, that ensure a high level of the treatment’s quality and prevention of the most infectious-inflammatory diseases, provide wide using of chemotherapeutic agents. However, the modern medicines do not always have satisfactory chemotherapeutic and pharmacological properties; this fact is most often associated with the resistance of microorganisms to them. That is why the creation of the new chemotherapeutic drugs by natural antibiotics’ chemical and microbiological modification, the chemical synthesis of the new substances among the various classes of organic compounds is a topical problem. The aim of the study is the developing of simple and accessible methods for the synthesis of new [quinazoline-4(3H)-ylidene] hydrazides of cycloalkyl-(hetaryl) carboxylic acids, analysis of their physical-chemical properties, antimicrobial and antifungal activity. Materials and methods. The study of the antimicrobial activity of synthesized compounds was carried out by the method of two-fold serial dilutions in the Mueller Hinton broth (for strains Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853) and in the Saburo broth (for Candida albicans ATCC 885-653). Minimal inhibitory concentration, minimal bactericidal and fungicidal concentration were defined. Results. It was found that synthesized compounds show antimicrobial and antifungal activity to researched strains. Conclusions. There have been considered a number of preparative methods for the synthesis of [quinazoline-4(3H)-ylidene] hydrazides of cycloalkyl-(hetaryl)carboxylic acids, which are significant as chemical reagents for the preparation of condensed heterocyclic and biologically active compounds. The structure and individuality have been proved by elementary analysis and physical-chemical methods (1H NMR-spectroscopy, HPLC/MS). The antimicrobial analysis shows that N’-[quinazoline-4(3H)- ylidene]-2(3)-heteril hydrazides containing a pyridinecarboxylic acid residue in the molecule have the highest activity, which exceeds the activity of the reference standard “Trimethoprim”. N’-(6-bromohinazolin-4(3H)-ylidene)benzofuryl-2-carbohydrazide demonstrates the highest antifungal activity, which is comparable with the reference standard “Ketoconazole”. Сучасні стандарти та алгоритми антимікробної терапії, що забезпечують високий рівень якості лікування та профілактики більшості захворювань інфекційно-запального характеру, передбачають широке використання хіміотерапевтичних засобів. Однак сучасні лікарські засоби не завжди мають задовільні хіміотерапевтичні та фармакологічні властивості, що найчастіше пов’язано з резистентністю мікроорганізмів до них. Саме тому створення нових хіміотерапевтичних препаратів шляхом хімічної та мікробіологічної модифікації природних антибіотиків, хімічного синтезу нових речовин серед різних класів органічних сполук є актуальною проблемою. Мета роботи – розроблення простих і доступних методів синтезу нових [хіназолін-4(3H)-іліден]гідразидів циклоалкіл-(гетарил-)карбонових кислот, вивчення їхніх фізико-хімічних властивостей, дослідження протимікробної та протигрибкової активності. Матеріали та методи. Протимікробну активність синтезованих хімічних сполук виконали методом дворазових серійних розведень у бульйоні Мюллера–Хінтона (для штамів Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853) і в бульйоні Сабуро (для Candida albicans ATCC 885–653). Визначали МІК (мінімальна інгібуюча концентрація), МБцК і МФцК (мінімальна бактерицидна і фунгіцидна концентрації відповідно). Результати. Встановлено, що синтезовані сполуки проявляють протимікробну та протигрибкову активність до досліджуваних штамів. Висновки. Розглянули препаративні методи синтезу [хіназолін-4(3H)-іліден]гідразидів циклоалкіл-(гетарил-)карбонових кислот, які є цінними хімічними реагентами для отримання конденсованих гетероциклічних і біологічно активних сполук. Будова й індивідуальність підтверджені за допомогою елементного аналізу та фізико-хімічних методів (1H ЯМР-спектроскопія, хромато-мас-спектрометрія). Аналіз результатів мікробіологічного дослідження показує, що серед синтезованих сполук найбільшу протимікробну активність мають N’-[хіназолін-4(3H)-іліден]-2(3)-гетерил-гідразиди, які містять у молекулі залишок піридинкарбонової кислоти, що перевищує активність еталону порівняння триметоприму. Найбільшу протигрибкову активність проявляє N’-(6-бромохіназолін-4(3H)-іліден)бензофуро-2-карбогідразид, який можна порівняти з еталоном порівняння кетоконазолом. Современные стандарты и алгоритмы антимикробной терапии, обеспечивающие высокий уровень качества лечения и профилактики большинства заболеваний инфекционно-воспалительного характера, предусматривают широкое использование химиотерапевтических средств. Однако современные лекарственные средства не всегда имеют удовлетворительные химиотерапевтические и фармакологические свойства, что чаще всего связано с резистентностью микроорганизмов к ним. Именно поэтому создание новых химиотерапевтических препаратов путем химической и микробиологической модификации природных антибиотиков, химического синтеза новых веществ среди различных классов органических соединений является актуальной проблемой. Цель работы – разработка простых и доступных методов синтеза новых [хиназолин-4(3H)-илиден]гидразидов циклоалкил-(гетарил-)карбоновых кислот, изучение их физико-химических свойств, исследование противомикробной и противогрибковой активности. Материалы и методы. Изучение противомикробной активности синтезированных соединений проводили методом двукратных серийных разведений в бульоне Мюллера–Хинтона (для штаммов Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853) и в бульоне Сабуро (для Candida albicans ATCC 885–653). Определяли МИК (минимальная ингибирующая концентрация), МБцК и МФцК (минимальная бактерицидная и фунгицидная концентрации соответственно). Результаты. Установлено, что синтезированные соединения проявляют противомикробную и противогрибковую активность к исследуемым штаммам. Выводы. Рассмотрены препаративные методы синтеза [хиназолин-4(3H)-илиден]гидразидов циклоалкил-(гетарил-) карбоновых кислот, которые представляют ценность как химические реагенты для получения конденсированных гетероциклических и биологически активных соединений. Строение и индивидуальность подтверждены с помощью элементного анализа и физико-химических методов (1H ЯМР-спектроскопия, хромато-масс-спектрометрия). Анализ результатов микробиологического исследования показывает, что среди синтезированных соединений наибольшую противомикробную активность проявляют N’-[хиназолин-4(3H)-илиден]-2(3)-гетерил-гидразиды, содержащие в молекуле остаток пиридинкарбоновой кислоты, что превышает активность эталона сравнения триметоприма. Наибольшую противогрибковую активность проявляет N’-(6-бромохиназолин-4(3H)-илиден)бензофурил-2-карбогидразид, который сопоставим с эталоном сравнения кетоконазолом.